2. Формы проявления повторного и длительного воздействия токсикантов.

Реакция живых систем на ксенобиотик может существенно изменяться при его повторном или длительном воздействии. Выделяют четыре основные формы проявления этого феномена:

- толерантность,

- химическая зависимость,

- привыкание;

- хроническое отравление.

Первые три формы развиваются при контакте с веществом, поступающим в организм в действующей дозе, т. е. первоначально вызывающей отчетливый эффект. Эти формы наблюдают при умышленном приёме человеком токсических веществ (лекарственные препараты, наркотические средства и т. д.).

Последняя форма (хроническое отравление) развивается в результате длительного контакта с токсикантом в малых, близких к пороговым или даже подпороговых, дозах. Эта форма рассматриваемого явления изучается применительно к проблеме профессиональной патологии и экотоксикологии.

2.1. Толерантность.

В ряде случаев при неоднократном введении действующей дозы отмечается понижение чувствительности организма к веществу. Этот феномен обозначается как «толерантность».

Толерантность возникает у лиц, длительно использующих фармакологические средства, а также у наркоманов и токсикоманов. В условиях эксперимента толерантность можно сформировать и у животных, причем не только у млекопитающих, но и у членистоногих, червей, простейших, бактерий и т. д.

Толерантность формируется лишь в отношении ограниченного круга веществ. Причем скорость развития и выраженность феномена не одинаковы при действии различных токсикантов. В ряде случаев толерантность может быть тесно связана с еще одним явлением, получившим название «зависимость» от ксенобиотика.

Виды толерантности.

В основу классификации различных форм толерантности могут быть положены разные принципы.

1. По скорости ее формирования выделяют:

— острую форму (тахифилаксия) — возникает после однократного или повторного действия вещества;

— хроническую форму — развивается при частом и длительном контакте с веществом.

2. По механизму формирования: ^

— кажущуюся (мнимую, диспозиционную);

— истинную (функциональную, клеточную).

Кажущаяся толерантность является следствием изменения токсикокинетики вещества: параметров его резорбции, распределения, биотрансформации, экскреции. В этом случае продолжающееся действие токсиканта в неизменной дозе сопровождается постепенным снижением его концентрации в области локализации соответствующей биомишени.

Истинная толерантность является следствием изменения токсикодинамики развивающегося процесса: функциональной модификации биомишени (селективных рецепторов, эффекторных систем и т. д.), адаптация клеток к иным условиям внутренней среды организма и т. д.

Основными механизмами толерантности являются:

1. Ослабление резорбции.

2. Усиление элиминации (экскреции, метаболизма).

3. Модификация распределения.

4. Количественные/качественные изменения биомишеней и эффекторных систем клеток.

5. Конкурентное и неконкурентное экранирование рецепторов, с которыми взаимодействуют токсиканты, продуктами их метаболизма или веществами, образующимися в ходе развития токсического процесса.

6. Истощение запасов нейромедиаторов вследствие длительного воздействия синаптических ядов.

Истощение запасов неиромедиатора естественно, приводит к ослаблению биологического действия препарата, до полного его прекращения. После восстановления в тканях нормального содержания нейромедиаторов, восстанавливается исходная чувствительность организма и к препаратам, истощающим их запасы.

Формирование толерантности к конкретным веществам возможно по одному или нескольким из перечисленных механизмов.

Тахифилаксия.

Тахифилаксией называется явление развития толерантности к веществу, вводимому в действующей дозе, уже после однократного контакта с ним.

Формирование тахифилаксии — дозо-зависимый феномен. В ряде случаев повторное действие токсиканта в малых и даже умеренных дозах не приводит к формированию толерантности. Однако эффект развивается после однократного действия вещества в высокой дозе. Иногда тахифилаксия развивается и на подпороговые дозы веществ (показано для атропина). Тахифилаксия продолжается до полного прекращения биологического деиствия соответствующего ксенобиотика.

Хроническая форма толерантности.

Если толерантность развивается в результате длительного действия ксенобиотика, говорят о хронической форме.

Классическим примером является постепенное снижение чувствительности к наркотическим анальгетикам при их длительном приеме.

Так, при развившейся толерантности к морфину и морфиноподобным веществам организм в состоянии переносить очень высокие их дозы. Например, анальгетическая доза морфина для человека лежит в интервале 0,01-0,02 г, смертельная — составляет 0,3-0,5 г; морфинист переносит дозу вещества в несколько грамм. Верхний предел переносимости до настоящего времени не установлен.

Толерантность, развившаяся в отношении одного из наркотических анальгетиков, распространяется и на другие вещества этой группы. Это явление получило название «перекрестной толерантности». Перекрестная толерантность охватывает все препараты с одинаковым механизмом действия (взаимодействие с опиатными рецепторами).

Биологическое значение толерантности.

Толерантность можно рассматривать как защитную реакцию организма на действие ксенобиотиков, при которой снижается чувствительность к веществам. Нередко, лишь в отношении части эффектов, вызываемых токсикантом, происходит снижение чувствительности. Это обстоятельство является одной из причин существенных различий в проявлениях острой, подострой и хронической интоксикаций одним и тем же веществом.