Получение

Терпингидрат получают из пинена - продукта фракционной перегонки скипидара. Проводят гидратацию пинена при действии серной кислоты на холоду в течении 10 дней. Затем смесь нейтрализуют содой, отделяют терпингидрат, очищают его и перекристаллизовывают.

4

Подлинность

Общие реакции

Препараты идентифицируют по спиртовому гидроксилу:

1. реакцией образования сложных эфиров с кислотами. Это свойство используется при получении валидола. При этерификации уксусным ангидридом ментола и терпингидрата получаются ацильные производные в виде белого осадка, можно определить его температуру плавления.

2. реакцией окисления. Ментол окисляется слабыми окислителями до кетона-менто-на. При действии сильных окислителей ментол разлагается до муравьиной, уксусной, масляной и щавелевой кислот.

Специфические реакции

Терпингидрат при взаимодействии со спиртовым раствором хлорида окисного железа в процессе выпаривания образует карминно-красное, фиолетовое и зеленое окрашивание в разных местах выпарительной чашки. При добавлении бензола к продуктам окисления образуется синее окрашивание.

Терпингидрат открывают так же реакцией дегидратации в присутствии концентрированной серной кислоты по образованию мути и ароматного запаха:

5

Доброкачественность

Терпингидрат. 1) Допускают:

· сульфатную золу и тяжелые металлы.

Количественное определение

Терпингидрат: количественное определение не требуется НД, но можно предложить

ФЭК по реакции окрашивания с фосфорно-молибденовой кислотой, которая за счет восстановительных свойств препарата переходит в молибденовый синий. В таблетках терпингидрат определяют гравиметрически после добавления спирта. Из фильтрата выпаривают спирт, а остаток сушат до постоянного веса.

Применение, хранение

Хранят препараты в хорошо укупоренной таре в прохладном месте, так как терпингидрат улетучивается даже при комнатной температуре.

Применяют Терпингидрат применяют внутрь как отхаркивающее средство в таблетках по 0,25 г при бронхитах, а так же в таблетках с NaHCO₃.

3. Получение

Получают витамины D из природных стеринов, являющихся провитаминами (эргостерин, 7-дегидрохолестерин), путем реакции фотоизомеризации (фотолиза).

1. Эргокальциферол (D₂) получают действием УФ-облучения на эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин)_. Между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под действием УФ-излучения происходит разрыв.

Выход витамина зависит от условий проведения фотолиза: источника облучения, продолжительности фотолиза, длины волны, растворителей. УФ-облучение должно проводиться при длине волны 255-313 нм, более коротковолновое облучение приводит к меньшему выходу витамина (не более 15%) и большему выходу тахистерина. Дальнейшее поглощение светом витамина приводит к потере биологических свойств вследствие образования супрастеринов и токсистерина, которые не обладают активностью и токсичны. Поэтому процесс фотолиза необходимо прекращать на стадии образования витамина D₂.

2. Холекальциферол (D₃) получают УФ-облучением 7-дегидрохолестерина:

7- дегидрохолестерин содержится в животных тканях, входит в состав липоидов тела, поэтому при облучении кожи солнечными лучами или кварцевой лампой содержащийся в коже 7-дегидрохолестерин превращается в витамин D₃, что используется для профилактики и лечении рахита у детей.

Таким способом был получен целый ряд соединений с D витаминной активностью. Например, из 7-дегидроситостерина получен ситокальциферол (D₅), который отличается характером радикала у С_17. Известны также витамины D₆, D₇ и др., которые отличаются характером радикала у С₁₇

Общая формула витаминов D. Связь структуры с фармакологическим действием

Т.е. от циклопентанофенантрена, который является структурной основой стеринов, кальциферолы отличаются тем, что у них разомкнут цикл В, кольца А и С соединены между собой этиленовым мостиком с двумя экзоциклическими двойными связями. У цикла А – спиртовая ОН группа у С₃ и метиленовая группа (= СН₂) у С₁₀ вместе с двумя экзоцикличными двойными связями представляют сопряженную систему (способность к окислению), также кольца С и Д. Эта структура необходима, чтобы вещество обладало D-витаминной активностью, а вот радикал у С₁₇ (его структура) существенное влияние на биологическую активность не оказывает, поэтому все кальциферолы отличаются только радикалом у С₁₇. Природные витамины D содержаться в молоке, сливочном масле, икре, яичном желтке, в растениях - в незначительных количествах. Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов.

Лекарственные вещества

Эргокальциферол (D₂) Ergocalciferolum 9,10-секоэргоста-5, 7, 10 (19), 22-тетраен-3-β-ол

Т_пл.= 120-121⁰ С

Холекальциферол (D₃) 9,10-cекохолеста-

Сholecalciferolum -5,7,10(19)-триен-3-β-ол

Т_пл.= 84-85⁰ С

Оксидевит Оxidevitum

оксивитамин Д₃, оксихолекальциферол 9,10-cекохолеста-5,7,10(19)-триен-12,3-β-диол

Описание. Растворимость

Бесцветные кристаллы или белые кристаллические порошки, без запаха или почти без запаха. Практически нерастворимы в воде, растворимы в спирте, эфире, хлороформе, жирах. Неустойчивы к действию света и О₂ воздуха и других окисляющих факторов.

Физические свойства

1. Витамины группы D являются оптически активными соединениями (правовращающими), поэтому определяют [α] ²⁰ _D (+).

2. Вещества характеризуются специфическими ИК-спектрами и УФ- спектрами.

3. Природные кальциферолы являются транс-изомерами.

4. В кристаллическом виде витамины не стойки (уже через 2-3 дня при комнатной t они разлагаются), а в маслянном р-ре при защите от света более стоек. В нейтральной и щелочной средах вит. D стоек к нагреванию, а в кислой среде разрушается.

5. Присутсвие в витамине D токсистерина и др. примесей снижает его устойчивость.

Химические свойства. Качественный анализ

1. На стероидную часть молекулы:

- реакция Либермана: вещество растворяют в хлороформе + уксусный ангидрид и серную кислоту —> встряхивают —> образуется ярко-красное окрашивание —> фиолетовое —> синее —> зеленое (идет процесс окисления и дегидратации молекул).

2. На спиртовый гидроксил в п. 3:

- образование сложных эфиров (ацетатов, бензоатов). Определяют их Т_пл.

3. Все витамины группы D образуют окрашенные продукты с пирогалловой кислотой, трихлоруксусной кислотой, сахарозой, ароматическими альдегидами.

4. ТСХ на пластинках "Силуфол", после хроматографирования пластинку опрыскивают раствором SbCl₃ в хлороформе, на хроматограмме должно быть основное пятно витамина D окрашенное в оранжевый цвет.

5. Холекальциферол растворяют в дихлорэтане, появляется желто-оранжевое окрашивание.

6. Эргокальциферол растворяют в этаноле + конц. серную кислоту, появляется красное окрашивание.

- с треххлористой сурьмой (SbCl₃) в хлороформе появляется оранжевое окрашивание, которое переходит в розовое (витамин А дает синее).

Доброкачественность

Методом ТСХ определяют наличие близких по структуре примесей, являющихся полупродуктами или побочными продуктами синтеза.

Количественное определение

ФЭК (на основе реакции с SbCl₃) при длине волны 500 нм, расчет ведут по раствору стандартного образца.

Применение. Хранение

Хранят витамин D и его лекарственные формы в герметически укупоренных, доверху заполненных склянках, предохраняя от действия света (образуется токсистерин и супрастерин) в инертной атмосфере (азот), не содержащей кислород воздуха (окисляет), в прохладном месте. Даже в отсутствии света витамин постепенно разрушается во влажной атмосфере, разрушение ускоряется при повышении температуры. Поэтому препарат хранят по списку Б при температуре не выше 10⁰ С.

Витамин D регулирует обмен фосфора и кальция в организме, содействует всасыванию этих веществ кишечником, своевременному отложению их в костях, является специфическим средством против рахита. В настоящее время витамин D рассматривается не только как витамин, но и как гормон, регулирующий вместе с гормоном паращитовидной железы концентрацию ионов кальция в плазме крови.

Основное количество витамина D, необходимое человеку, образуется в коже. При недостатке витамина принимают препараты витамина D для профилактики и лечения рахита и заболеваний костей, вызванных нарушением обмена кальция, применяют при заболеваниях кожи, слизистых оболочек, при некоторых формах туберкулеза.

Активность препарата витамина D определяется в международных единицах (МЕ). Международной единицей витамина D является 0,025 мкг химически чистого кристаллического витамина D.

Выпускают витамин D₂ в виде драже по 500 МЕ, в виде раствора в масле по 500 или 1000 МЕ в капсулах, масляного раствора 0,0625 %, 0,125 %, 0,5 %, в виде рыбьего жира.

Витамин D₃ содержится в препаратах "Оксидевит" – это капсулы по 0,001; 0,0005 и 0, 00025 мг, "Видехол" - молекулярное соединение витамина с холестерином. Выпускается так же в виде 0,125 % и 0,25 % р-ров в масле во флаконах.