Интерферон-γ (ifn-γ)

Гликопротеин IFN-γ секретируется многими иммунными клетками, а также

эпителием бронхов, инфицированным вирусом. Синтез IFN-γ регулируется на уровне транскрипции, а его секреция начинается одновременно с началом репликации вируса. IFN-γ индуцирует синтез и экспрессию на клеточной мембране соседних неинфицированных эпителиоцитов молекул клеточной адгезии (ICAM-1), синтез iNOS, а также множества интерлейкинов и белков теплового шока. Эта реакция обеспечивает защиту неинфицированных эпителиоцитов и адгезию Т-лимфоцитов. Некоторые парамиксовирусы для обхождения системы IFN-γ синтезируют белки сходные с IFN-γ. Такой вирусный белок (при соответствующей генетической предрасположенности у человека) чрезмерно активирует сигнальный каскад IFN-γ, нарушает адаптацию эпителиоцитов и неправильную дифференцировку стволовых эпителиальных клеток с формированием провоспалительного фенотипа, при котором доля реабсорбирущих/иммуномодулирующих поверхностных эпителиоцитов снижается, а доля секретирующих/ провоспалительных слизистных и серозных клеток возрастает. Такое перепрограммирование фенотипа эпителия способно вызвать гиперреактивность бронхов и бронхиальную астму.

Особенности инактивации активных форм кислорода в дыхательной системе

Неизбежность контакта легочной ткани с кислородом обусловливает необходимость продукции антиоксидантных ферментов. При этом в легких синтезируются и функционируют особые внеклеточные (экстрацеллюлярных) изоформы антиоксидантных ферментов — эцСОД и эцГП. эцСОД нейтрализуют активные формы кислорода в стенке дыхательных путей и альвеол, а эцГП — в сурфактанте и бронхиальной слизи. ЭцСОД экспрессируется в эпителии бронхов, эндотелии сосудов легких, альвеоцитах 2 типа и альвеолярных макрофагах. ЭцСОД связана с экстрацеллюлярным матриксом сосудов, дыхательных путей и стенок альвеол. Особенностью эцСОД является наличие особого гепарин- связывающего участка богатого лизином и аргинином. Гепарин- связывающий участок обеспечивает фиксацию эцСОД в межклеточном матриксе. При воспалении протеолитические ферменты лейкоцитов и макрофагов отщепляют гепарин- связывающий участок эцСОД, что снижает способность легочной ткани инактивировать активные формы кислорода и усиливает повреждение.

Основными источниками эцГП являются эпителиоциты бронхов и макрофаги. эцГП является растворимым белком и физиологическим компонентом слизи бронхов и сурфактанта респираторного отдела легких, где нейтрализует активные формы кислорода.

Матриксные металлопротеиназы в легких

Контакт легочной ткани с поллютантами и инфекционными агентами обусловливает повышенное образование свободных радикалов и/или недостаточную их инактивацию. Такой оксидативный стресс вызывает активацию особых металлсодержащих ферментов матриксных металлопротеиназ (ММП). Активация

ММП свободными радикалами осуществляется прямым действием супероксида на аллостерический центр фермента и активацией факторов транскрипции NF-κB, повышающего транскрипцию генов ММП. Матриксные металлопротеиназы в качестве кофактора содержат ион цинка (Zn2+). ММП обеспечивают свободнорадикальное расщепление компонентов внеклеточного матрикса — коллагена, эластина и др.

Повышение активности ММП приводит к адаптивной перестройки внеклеточного матрикса легочной ткани и в физиологических условиях способствует формированию альвеол (альвеологенез) в первые недели жизни новорожденного, а в патологических условиях вызывает деструктивное расплавление легочной ткани с образованием патологических расширений в альвеолах, бронхиолах и бронхах. Нарушение нормальной структуры легочной ткани обусловливает нарушение клиренса жидкости в альвеолах и бронхах, задержке инфекционных агентов в образованных полостях и хронизации воспаления. Этот феномен лежит в основе затяжных пневмоний и бронхоэктатической болезни.