Средства, повышающие гамк-ергическую активность

К этим средствам относятся вещества, которые усиливают тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) и вещества, которые повышают содержание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы барбитуратов в качестве противоэпилептических средств используются фенобарбитал, бензобарбитал.

Фенобарбитал (Люминал) в качестве противоэпилептического средства применяется достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнаружены в 1910г.). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами.

Механизм действия фенобарбитала: связывают с усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМКа-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлорных каналов, связанных с ГАМК-рецептором - больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага и развитию тормозных процессов.

Фармакокинетика: при приеме внутрь фенобарбитал полностью, но относительно медленно всасывается; максимальная концентрация в крови наблюдается через 1-2 ч после приема; на 50% связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях; метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25% - в неизмененном виде. Выводится из организма медленно. Способен к кумуляции.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Противопоказаниями к применению фенобарбитала являются беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.

Бензодиазепины, кроме противосудорожной активности, обладают анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами. Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов ГАМКа-рецепторного комплекса повышается чувствительность ГАМКа-рецепторов к ГАМК. При повышении чувствительности увеличивается частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов.

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам. Диазепам и Лоразепам в основном применяют при эпилептическом статусе (вводят внутривенно).

Клоназепам (Антелепсин) является производным бензодиазепина. Противосудорожное действие у клоназепама выражено сильнее, чем у других бен-зодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпилепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Применяют также для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.

Из побочных эффектов клоназепама отмечают усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.

Диазепам является препаратом выбора при всех видах эпилептического статуса. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят кратковременное действие, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

Лоразепам при купировании эпилептического статуса по эффективности превосходит диазепам. Применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентеральном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца.