9.4. Патогенез

В формировании очага воспаления с момента его возникнове­ния до исхода вне зависимости от причин, локализации, видовых и индивидуальных особенностей организма животного выделяют три основных компонента. Они взаимосвязаны и по мере выра­женности определяют характер развивающегося патологического процесса. Развитие воспаления определяется контактом тканей с флогогенным агентом и последующей альтерацией, расстройства­ми микроциркуляции, возрастанием проницаемости гистогемати-ческих барьеров, скоплением в тканях воспалительной жидко­сти — экссудата, эмиграцией лейкоцитов, ростом молодых клеточ­ных элементов — пролиферацией. Все эти явления взаимозависи­мы, их трудно разграничить, тем не менее они имеют свои характерные особенности, знание которых помогает лучше понять механизм реализации изучаемой патологии.

Альтерация (от лат. аНегаге — повреждать). Под альтерацией по­нимают функциональные и структурные изменения в тканях, выз­ванные флогогенным агентом. Повреждение клеточных элементов крови, тканей, нервных рецепторных образований, не являясь, по существу, компонентом воспаления, служит пусковым, триггер-ным (от англ. 1裏ег — пусковой крючок), механизмом ответной реакции организма в виде воспалительной реакции.

Рассматривают первичную и вторичную альтерацию.

Первичная альтерация возникает в рамках гистио-на — территории, включающей клетки, ткани, нервные элементы в зоне микроциркуляторного русла, состоящего из артериол, пре-капилляров, капилляров, посткапилляров и венул. Она вызывает­ся контактом гистиона с повреждающим фактором — механичес­ким, термическим, химическим, микробиальным и другими, а чаще их сочетанием.

В очаге повреждения сразу можно наблюдать мозаичную кар­тину морфологических изменений. Одни клетки подвергнуты полному разрушению — некрозу, другие могут находиться в состо­янии некробиоза, третьи — с той или иной формой дистрофии. Нарушаются обменные процессы и функциональная активность клеток, органов, тканей. Меняется возбудимость рецепторов. Их прямое и опосредованное раздражение является источником па­тологической импульсации, вовлекающей в ответную реакцию ре-гуляторные системы — нервную, эндокринную, иммунную, сер­дечно-сосудистую.

Вторичная альтерация может быть обусловлена продолжающимся действием флогогена (бактериальные и другие токсигены) и факторами первичной альтерации, активными даже после прекращения действия причины.

Изначальная травматизация тканей приводит к разрушению мембранных структур клетки и субклеточных образований. Осо-

бую значимость в развитии вторичной альтерации приобретают ферменты лизосом. Они определяют аутолиз («самопереварива­ние») поврежденных клеток, а освободившиеся внеклеточные ли-зосомальные ферменты продолжают процесс альтерации, деструк­ции клеток уже вне зависимости от присутствия воспалительного агента. Разрушенные и стимулированные клетки становятся ис­точником поступления в гуморальные среды большого количества биологически активных веществ — медиаторов и модуляторов вос­паления. Медиаторы — обычные вещества, регулирующие жизне­деятельность организма, в избытке появляющиеся при альтерации тканей. Они становятся основой причинно-следственных отноше­ний, стимулируя, например, при воспалении повышение прони­цаемости гистогематических барьеров, за которым следует выход форменных элементов и белка за пределы сосудов. Эмигрировав­шие микро- и макрофаги приступают к фагоцитозу и элиминации возбудителя. В динамике воспаления концентрация одних медиа­торов уменьшается, других — возрастает. Таким образом, медиато­ры обнаруживают признаки модуляторов, усиливая или снижая проявления воспалительного процесса.

Медиаторы воспаления в зависимости от происхождения делят на две группы. Вещества, синтезируемые клетками, названы кле­точными медиаторами, а образующиеся в межклеточной среде, лимфе, плазме крови — гуморальными.

С усовершенствованием методик и углублением представлений о биохимических трансформациях, происходящих в альтериро­ванных тканях, становится известным все большее число соедине­ний, обладающих свойствами медиаторов (модуляторов) воспале­ния. В качестве примера отметим наиболее значимые из них.

Клеточные медиаторы воспаления:

адреналин и норадреналин. Высвобождаются возбужденными адренергическими структурами, определяют первоначальный спазм сосудов, способствуют снижению их проницаемости;

ацетилхолин. Выделяется возбужденными холинергическими структурами. Расширяет сосуды, стимулирует аксон-рефлексы в механизме развития артериальной гиперемии;

гистамин. Освобождается тучными клетками и базофилами. Расширяет артериолы и суживает венулы, создавая повышенное давление в капиллярах, способствует проницаемости гистогемати-ческого барьера;

серотонин. Выбрасывается лаброцитами, базофильными лей­коцитами, тромбоцитами. Усиливает дилатационный эффект гис-тамина. Перечисленные вазоактивные вещества определяют пер­воначальные микроциркуляторные расстройства;

лизосомальные ферменты. Главным источником их являются моноциты/макрофаги и гранулоциты. Стимуляция, повреждение и гибель этих и других клеток сопровождаются освобождением из лизосом гидролаз, расщепляющих белки (протеиназы), липиды

(липазы), углеводы (амилазы). Ферменты, высвобождаемые из ли-зосом, уже сами по себе продолжают деструктивные процессы в тканях, определяют вторичную альтерацию путем стимуляции комплемента системы, освобождения цитокинов, в их числе груп­пы интерлейкинов, активации калликреинкининовой системы, модуляции системы свертывания крови. Лизосомальные фермен­ты в состоянии поддерживать воспалительный процесс длитель­ный период времени;

активированные кислородные метаболиты (Н₂О₂; О₂; ОН~; N0"; НО₂; КО₂ и др.). Освобождаются фагоцитами при стимуля­ции («дыхательный взрыв») по ходу ферментативных процессов в митохондриях, других субклеточных образованиях;

кейлоны (гликопротеиды с молекулярной массой 40000 Д). Их основным источником являются сегментоядерные нейтрофилы. Кейлоны ингибируют клеточное деление за счет инактивации ферментов, ответственных за редупликацию ДНК. Снижение чис­ла зрелых нейтрофилов в очаге воспаления по мере его затухания уменьшает образование кейлонов, поэтому клетки начинают уси­ленно делиться, преобладают пролиферативные процессы.

Медиаторы клеточного происхождения включаются в ответную реакцию на первичную и вторичную альтерацию, на генетически чуждые организму белки эндогенного и экзогенного происхожде­ния. Они вовлекают иммунные механизмы со сложными взаимо­отношениями между иммунокомпетентными клетками. Инициа­тором иммунного ответа является стимулированный макрофаг, освобождающий интерлейкин-1, с последующим вовлечением Т-и В-систем иммунитета.

Жидкие среды организма (кровь, лимфа, тканевая жидкость) также активно участвуют в реализации воспалительного процесса. Наиболее значимыми медиаторами гуморального происхождения являются:

эйкозаноиды — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, среди которых в очаге воспаления преобладают простагландины, лейкотриены, тромбоксан А₂, другие вещества этой группы медиа­торов. Образуются стимулированными микро- и макрофагами. Эйкозаноиды — важнейшие соединения, обеспечивающие хемо­таксис, регуляцию лейкоцитарной инфильтрации, фагоцитоза. Простагландину Е₂ отводят роль пирогенного активатора, запус­кающего лихорадочную реакцию;

кинины — физиологически активные пептиды. Образуются в гу­моральных средах из кининогена под действием калликреинов. Од­ним из них является брадикинин. Это вазоактивное вещество сти­мулирует контрактацию эндотелиальных клеток, сокращение глад-комышечного аппарата вен, чем обеспечивает повышение прони­цаемости сосудов. Кинины вызывают болевую реакцию при воспалении. Усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, определяя хронизацию воспаления или его завершение;

производные комплемента, особенно С₃, Сз, С$ и их комплек­сы, способствуют освобождению клетками гистамина, интерлей-кина-1, простагландинов, лейкотриенов. Производные компле­мента опсонируют микроорганизмы, обладают хемотаксическими и цитолитическими свойствами.

Вторичная альтерация представляет собой результат воздей­ствия на соединительную ткань и микрососуды лизосомальных ферментов и активированных кислородных метаболитов. Она оп­ределяется преимущественно активностью системы мононуклеар-ных фагоцитов. В условиях эксперимента показано значительное снижение выраженности альтерации у животных с предваритель­но вызванной лейкопенией. Ингибирующий эффект оказывают и антиоксиданты.

Экссудация, эмиграция, диапедез. Альтерация сразу же приводит к расстройству лимфо- и кровообращения в очаге воспаления, на территории гистеона. Первоначальным этапом запуска ответных реакций организма на повреждение является медиаторная реак­ция из двух взаимодополняющих звеньев: нейро- и липидомедиа-торного.

Выявлено, что уже в первые секунды после альтерирующего влияния флогогена сенсорные нервные волокна, участвующие в ноцицепции (от лат. посео — повреждаю, гесер^уш — восприим­чивый), выделяют особые сенсорные нейропептиды: субстанцию Р, пептид гена, родственного кальцитонину, и пептид протеино­вого гена. Выделенные вещества обладают мощным сосудорасши­ряющим эффектом. Вазодилатация усиливается благодаря синер-гическому влиянию второго медиаторного звена. Вслед за нейро-медиаторами в следующие минуты после повреждения основную роль в развитии воспаления берут на себя липидные медиаторы, образованные из липидов мембран поврежденных клеток. Путем биохимических превращений из содержащейся там арахидоно-вой кислоты образуются простагландины, простациклины, тром-боксаны, лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот.

Простагландины выступают как синергисты таких медиаторов воспаления, как гистамин, брадикинин. Они обладают сосудорас­ширяющими свойствами, определяя развитие артериальной гипе­ремии.

Усилению вазодилатации способствует повышение концентра­ции КО-радикалов в очаге воспаления.

Со временем артериальная гиперемия переходит в венозную. Это обусловлено механическим препятствием оттоку крови вслед­ствие образования тромбов в венах. Повреждения сосудистой стенки активируют фактор Хагемана, который инициирует систе­му свертывания крови. Выход плазмы за пределы сосудов ведет к их сдавливанию; снижается тонус нервно-мышечного аппарата, увеличивается площадь сечения вен из-за лизирования дермосом.

Ток крови замедляется, затем переходит в маятникообразные дви­жения с последующим стазом. Стаз ведет к агрегации эритроци­тов, стиранию границ между ними. Наблюдаемый феномен «слад-жа» необратим.

Экссудация (от лат. ехзиёо — выпотеваю, выделяю) — выход плазмы крови и форменных элементов за пределы крове­носных сосудов. Жидкость, выходящая за пределы сосудов, но­сит название экссудата, который отличается сравнительно вы­соким содержанием белка (до 5 %), обилием ферментов, фор­менных элементов крови, интерлейкинов, продуктов распада тканей. При септическом воспалении экссудат содержит микро­организмы.

В числе факторов, определяющих экссудацию, первостепенное значение имеет проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. Повышают сосудистую проницаемость липидные медиато­ры, гистамин, брадикинин, фосфолипидный фактор активации тромбоцитов, эндогенные оксиданты — гипохлорит и хлорамин. Разрыв клеточных контактов путем ретракции цитоскелета эндо-телиальных клеток, вызываемый эндогенными оксидантами, де­лает возможным выход плазмы за пределы сосудов, эмиграцию лейкоцитов. Этому способствует гепарин, выделяемый околососу­дистыми тканевыми базофилами.

Экссудация также определяется нарастанием гидростатическо­го давления в венозной части капилляра, повышением осмотичес­кого и онкотического давления в межклеточном матриксе, микро­везикулярным транспортом. Микропиноцитоз энергозависим, представляется самостоятельным компонентом экссудативного процесса.

Интенсивность воспалительной реакции, степень проницае­мости гистогематического барьера определяют количественный и качественный состав белков экссудата. При малых поврежде­ниях наблюдается преимущественная экссудация жидкости и низкомолекулярных соединений, усиление повреждения приво­дит к выходу высокомолекулярных соединений и клеток крови. Сквозь стенку кровеносных сосудов начинают мигрировать лей­коциты, которые передвигаются в направлении фокуса воспали­тельного очага.

Выход лейкоцитов за пределы стенок сосудов носит название эмиграции. Эмиграция начинается с краевого состояния лей­коцитов, когда они замедляют движение вдоль стенки сосудов, а затем останавливаются. Установлено, что при гнойно-воспали­тельных заболеваниях нейтрофилы еще до поступления в очаг воспаления приходят в состояние гиперактивности. Снижается гранулированность их цитоплазмы, на поверхности появляются филоподиоподобные выросты. Интима сосудов при воспалении выстилается тончайшей пленкой, в состав которой входят фиб­рин, гликопротеиды, сиаловые кислоты, другие соединения. Это