Введение
Агранулоцитозы — состояние, характеризующееся значительным снижением количества гранулоцитов, в основном нейтрофилов, или их полным отсутствием в периферической крови. Существует взгляд, что термин "агранулоцитозы" следует использовать при уровне гранулоцитов ниже 0,75*109/л и общем количестве лейкоцитов менее 1*109/л. Приобретенные агранулоцитозы чаще встречаются у женщин старше 40 лет, их частота варьирует в широких пределах, по данным многих авторов диагностируются у одного больного на 1200 населения. Врожденные агранулоцитозы диагностируются очень редко.
Определение
Агранулоцитоз (agranulocytosis; греческая отрицательная приставка а-, латинское granulum—зернышко и греческое kytos — клетка; прежние названия — алейкия, анейтрофилез, гранулофтиз) — синдром, характеризующийся резким уменьшением количества или отсутствием нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови. Агранулоцитоз не имеет отчетливых границ с гранулоцитопенией — клинически бессимптомным состоянием, поэтому за агранулоцитоз условно принимают содержание в крови менее 750 гранулоцитов в 1 мкл [Эндрюс (Andrews), 1969] или общего числа лейкоцитов менее 1000 в 1 мкл.
Впервые агранулоцитоз был описан в 1922 г. Шультцем (W. Schultz). Одновремено Фридеманн (Friedemann) описал агранулоцитарную ангину. С широким применением цитотоксической терапии (лекарственной и лучевой), а также большого арсенала новых средств частота агранулоцитоза значительно возросла.
Этиология агранулоцитоза
Обычно причиной агранулоцитоза являются различные экзогенные факторы или же аутоиммунные процессы. Он может развиваться из-за приема некоторых медикаментов: антибиотики из группы аминогликозидов, пенициллин, левомицетин; нестероидные противовоспалительные средства (анальгин, амидопирин); противосудорожные средства; противотуберкулезный препарат парааминосалициловая кислота; цитостатические препараты. Также причиной могут служить иные химические вещества (бензин, ароматические углеводороды и др.), ионизирующее излучение, некоторые инфекционные агенты (малярийный плазмодий, возбудитель брюшного тифа, вирусы). Выделяют еще идиопатический агранулоцитоз, при котором этиологический фактор определить не удалось.
Классификация агранулоцитоза
Агранулоцитозы делятся на приобретенные и врожденные. Приобретенные могут быль как самостоятельным заболеванием, так и одним из синдромов другой нозологической формы. По продолжительности и клиническому течению процесса выделяют острые и хронические агранулоцитозы, по патогенезу – миелотоксические и иммунные. Так же можно выделить формы, возникшие в результате воздействия определенного этиологического фактора и идиопатические формы с неуточненной этиологией.
Патогенез. Миелотоксический агранулоцитоз обусловлен угнетением функции клетки - предшественницы миелопоэза или полипотентной стволовой клетки, которое вызывают цитостатические факторы (циклофосфан, 6-меркаптопурин, миелосан, ионизирующая радиация и др.). Это ведет к уменьшению общего числа клеток в костном мозге, задержке созревания и снижению содержания прежде всего гранулоцитов, затем тромбоцитов, эритроцитов, ретикулоцитов и лимфоцитов.
Развитие клинической картины заболевания, гранулоцито- и панцитопении зависит от дозы цитостатического вещества. Агранулоцитоз может быть острым, хроническим и рецидивирующим.
К иммунному агранулоцитозу приводит появление антинейтрофильных аутоантител, чаще всего после приема медикаментов, оказавшихся гаптенами. Гаптеновый агранулоцитоз вызывают амидопирин, бутадиен, анальгин, тубазид, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, фенацетин, индометацин, левамизол, бисептол, антидиабетические сульфаниламидные препараты, метициллин, плазмохин, антитиреоидные и психотропные препараты. Иммунный агранулоцитоз всегда рецидивирует при повторном попадании в организм препарата гаптена. Иммунная нейтропения может быть первым симптомом основного заболевания, такого как миелодиспластический синдром, апластическая анемия, анемия Фанкони, острый лейкоз, системная красная волчанка, синдром Фелти (нейтропения, сопровождающаяся серопозитивным ревматоидным артритом и спленомегалией), а также встречаться в комплексе с гемолитической анемией, аутоимунной тромбоцитопенией. Тяжелый сепсис может вызывать нейтропению, особенно в раннем и старческом возрасте. Нейтропения, возникающая после перенесенных инфекционных (чаще вирусных) заболеваний, может длиться несколько недель и также носит иммунный характер.
Патологическая анатомия.
Патологоанатомическими признаками агранулоцитоза являются некротически-язвенные изменения, наиболее часто встречающиеся в полости рта и глотки. Миндалины увеличенные, рыхлые, серо-грязного вида, с фибринозными наложениями и изъязвлениями. В области мягкого и твердого неба обнаруживаются очаги некроза, иногда с перфорацией мягкого неба.
Некротические изменения выявляются в коже, в местах инъекций, в области промежности, вокруг анального отверстия. Очаги некроза описаны в конъюнктивальном мешке, в слизистой оболочке гортани, пищевода и желудка. При развитии некроза в слизистой оболочке тонкой или толстой кишки, включая червеобразный отросток, наблюдаются кишечные кровотечения, перфорации. Некротические язвы могут быть в стенке мочевого пузыря, в половых органах, особенно в стенке влагалища, а также в ткани печени и других органов. Микроскопическое исследование показывает, что в участках некроза отсутствуют нейтрофильные лейкоциты. Демаркационная полоса вокруг некроза не выявляется, вблизи участков некроза можно видеть лимфо-гистиоцитарные и плазмоклеточные скопления.
Пневмонии носят характер фибринозно-геморрагических. При этом фибринозные наложения располагаются н на плевре. В зоне пневмонии могут выявляться участки распада ткани (гангрена). Микроскопически в просветах альвеол видны слущенные клетки эпителия, бактерии, дрожжевые клетки и их мицелий. Лимфотические, узлы обычно не увеличены. При некротических изменениях в полости рта может наблюдаться небольшое увеличение шейных и подчелюстных лимфатических, узлов. Микроскопическая структура их относительно сохранена. В корковом слое и особенно в области мозговых тяжей выявляется большое количество плазматических клеток. Резко выражена пролиферация и набухание клеток ретикулоэндотелия в синусах. Селезенка чаще не изменена. Ткань селезенки мягковатой консистенции, на разрезе — пульпа розово-серого цвета с большим соскобом. При микроскопическом исследовании обращает на себя внимание равномерное уменьшение количества клеток красной пульпы селезенки. Костный мозг плоских костей макроскопически чаще обычного вида, несколько суховат, но могут быть различные очаги кровоизлияния — от мелких до обширных; в нижней и средней трети трубчатых костей костный мозг жировой. Микроскопически выявляются небольшие очаги рассасывания костных балок с образованием мелких лакун. В зонах рассасывания кости может наблюдаться пролиферация остеобластов. Соотношение жировой и кроветворной ткани различно. Чаще имеет место уменьшение числа кроветворных клеток и увеличение количества жировых клеток костного мозга. В клеточном составе обращает на себя внимание резкое уменьшение числа юных, палочкоядерных и сегментоядерных гранулоцитов. Может наблюдаться некоторое преобладание молодых форм гранулоцитов. Мегакариоциты и клетки красного ряда, как правило, сохраняются. При наиболее тяжелом течении агранулоцитоза картина костного мозга та же, что и при гипопластической анемии.
Клиника Основные клинико-гематологические признаки острых агранулоцитозов: выраженная интоксикация на фоне ангины, афтозного стоматита, язвенно-некротического поражения небных дужек, язычка, твердого неба, десен, иногда желудочно-кишечного тракта, легких, печени, половых органов; нередко отмечают увеличение регионарных лимфатических узлов (шейные, подчелюстные и др.); глубокие изъязвления тканей могут сопровождаться обильными кровотечениями из разрушенных сосудов; при некротической энтеропатии возможно развитие перфорации кишки и перитонита; пневмонии отличаются скудными физическими и рентгенологическими данными; нередко встречаются нарушения функции печени и почек. Поражение гранулоцитопоэза, как правило, характеризуется абсолютной нейтропенией и снижением абсолютного количества лейкоцитов; в гемограмме могут встречаться единичные бластные и плазматические клетки, увеличено количество эозинофилов; в миелограмме обычно преобладают промиелоциты и миелоциты, число зрелых нейтрофилов снижено вплоть до полного отсутствия, обнаруживаются относительный лимфоцитоз и увеличение числа плазматических клеток; нередко наблюдаются также изменения эритро- и тромбоцитопоэза.