Ііі раздел. Средства, угнетающие воспаление и влияющие на иммунные процессы

Глава 10. Противовоспалительные средства

Воспаление начинается в следствие повреждения клеток тканей микрофлорой, токсинами, химическими или физическими агентами, в дальнейшем поддерживается с помощью медиаторов воспаления, выделяющихся из повреждённых клеток: серотонина, гистамина, брадикинина. Белковые ферменты погибающих клеток активируют Т-лимфоциты, которые вырабатывают интерлейкины - вещества, повышающие местную и общую температуру, стимулирующие движение макрофагов и гранулоцитов в очаг воспаления и усиливающие синтез "белков острой фазы" - фибриногена, С-реактивного белка и др. Результатом этого является увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Большое влияние на воспалительный процесс оказывают и простагландины - вещества, вырабатывающиеся в центральной нервной системе, поджелудочной железе, простате. Механическое сдавление нервных окончаний и ацидоз в зоне тканевого отёка вызывают боли, типичные для большинства случаев.

Противовоспалительные средства делят на стероидные противовоспалительные средства или глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В настоящее время наиболее эффективными противовоспалительными, антиаллергическими и десенсибилизирующими средствами являются гормоны коры надпочечников. Они угнетают антителообразование, ослабляют интенсивность реакций «антиген—антитело», уменьшают зуд за счет блокирования гистамина и снижения уровня серотонина, стимулируют выработку холинэстеразы и таким путем интенсифицируют распад ацетилхолина, образующегося в биохимической фазе аллергической реакции.

Характерной и весьма необходимой в лечении дерматозов особенностью глюкокортикоидов является способность подавлять пролиферативные процессы и снижать активность экссудативной фазы воспаления в тканях. Одновременно происходит уплотнение стромы клеточных мембран как эндотелия сосудов, так и паренхиматозных органов, снижение активности протеолитических ферментов и гиалуронидазы. Действуя как иммуносупрессоры, кортикостероидные гормоны способны угнетать пролиферацию плазматических ретикулярных и эозинофильных клеток, подавлять аллергические процессы немедленного и замедленного типа, повышать гистаминопектический индекс плазмы крови и изменять структуру тканевых белков, ингибируя их антигенные свойства.

К группе стероидных гормонов коры надпочечников относятся природные естественые гормоны - гидрокортизон и кортизон и их синтетические производные - преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид (кеналог).

Глюкокортикоиды имеют наиболее универсальный механизм противовоспалительной активности. Он связан с их способностью активировать синтез липокортина - белка, который предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолипазой A₂. Это приводит к уменьшению синтеза эйкозаноидов: простациклина, тромбоксана, лейкотриенов, играющих ведущую роль в развитии воспаления (см. рисунок 10.1.).

Рис. 10.1. Каскад арахидоновой кислоты

5 – HPETE – 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ₂, ПП_2, ПГF_2α – простагландины; ТхА₂ – тромбоксан А_2; ЛТА_4, ЛТВ_4, ЛТС_4, ЛТD_4. ЛТЕ₄ – лейкотриены; ФАТ – фактор антитромботический (простациклин).

Показанием к применению глюкокортикостероидов в качестве противовоспалительного средства являются преимущественно патоиммунное воспаление. Они широко используются в острой фазе системных болезней соединительной ткани, артритов, саркоидоза, альвеолитов, неинфекционных воспалительных заболеваний кожи. С учетом влияния глюкокортикостероидов на многие функции организма и возможного формирования зависимости течения ряда заболеваний (бронхиальная астма и др.) от регулярности использования этих препаратов (опасные проявления отмены) к их назначению в качестве противовоспалительного средства относятся с определенной осторожностью и стремятся сократить продолжительность их непрерывного применения. С другой стороны, среди всех глюкокортикостероиды обладают наиболее выраженным противовоспалительным эффектом, поэтому прямым показанием к их использованию является локализация воспалительного процесса, опасная для жизни или трудоспособности больного, в органах и систем.

Побочные действия глюкокортикостероидов зависят от их суточной дозы, длительности применения, способа введения (местное, системное лечение), а также от свойств самого препарата (выраженность минералокортикоидной активности, влияния на жировой обмен и т.д.). При местном их применении возможно локальное снижение резистентности к инфекционным агентам с развитием местных инфекционных осложнений. При системном использовании глюкокортикостероидов возможны синдром Кушинга, стероидный диабет, стероидная язва желудка, стероидный васкулит, развитие остеопороза, гипертрихоз, задержка натрия и воды, потеря калия, артериальная гипертензия, миокардиодистрофия, инфекционные осложнения (в первую очередь туберкулез), развитие психоза, синдром отмены при ряде заболеваний (резкое обострение симптомов после прекращения лечения), недостаточность функции надпочечников (после длительного применения глюкокортикостероидов).

Противопоказания к системному применению глюкокортикоидов: туберкулез и другие инфекционные заболевания, сахарный диабет, остеопороз (в т.ч. в постклимактерический период), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, артериальная гипертензия, склонность к тромбозу, нарушения психики, беременность. При их местном применении (кожа, дыхательные пути, суставы) основным противопоказанием является наличие в этой же области тела инфекционного процесса.

НПВС — вещества различной химической структуры, обладающие, кроме противовоспалительной, также, как правило, анальгетической и антипиретической активностью. Группу НПВС составляют производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, мезалазин), индола (индометацин, сулиндак), пиразолона (фенилбутазон, клофезон), фенилуксусной кислоты (диклофенак), пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен), оксикама (мелоксикам, пироксикам, теноксикам) и других химических групп (бензидамин, набуметон, нифлумовая кислота и др.).

Ключевой элемент механизма действия НПВС – угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты.

Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов при участии фосфолипазы А₂ (это источник как медиаторов воспаления, так и ряда БАВ, участвующих в физиологических процессах организма - простациклина, разжижающего кровь, тромбоксана А_2, повышающего свертываемость крови, гастропротективных простагландинов и др).

Метаболизм арахидоновой кислоты происходит 2 путями:

• циклооксигеназным (образование простагландинов, простациклина, тромбоксана А₂) при участии ЦОГ;

• липооксигеназным (образование лейкотриенов = интерлейкинов при участии липооксигеназы).

Простагландины считают основными медиаторами воспаления, так как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину и брадикинину), а также уменьшают порог чувствительности, повышают чувствительность сосудистой стенки к гистамину и серотонину, что приводит к локальному расширению сосудов (покраснение кожи, увеличение сосудистой проницаемости => отек). Простагландины также повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенных веществ (например, интерлейкин 1), синтезирующихся под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

Существует ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов). Регулирует продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток (гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного кровотока, тонуса матки, сперматогенеза и др.)

ЦОГ-2 – участвует в синтезе провоспалительных простагландинов.

Большинство НПВС в равной степени ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит, с одной стороны, к подавлению воспалительного процесса, а с другой— к уменьшению продукции защитных простагландинов, что нарушает слизистый барьер, репаративные процессы в желудке и лежит в основе развития гастропатии. То есть в механизме основного действия НПВС заложен и механизм развития их главных «побочных» действий, которые правильнее называть нежелательными для целевого использования их в качестве противовоспалительного средства.

Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А₂, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления (рис. 10.2.).

Рис. 10.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств

Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E₂ в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи.

Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект. НПВС действует только при лихорадке. Механизм жаропонижающего эффекта обусловлен с угнетением активности простагландинсинтетазы головного мозга, в результате подавляется влияние простагландина Е₁ (пирогенный фактор) на центр теплорегуляции гипоталамуса (см.рис. 10.1).

На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов. Используются НПВС в основном в ревматологии.

Однократный прием любого НПВС дает лишь анальгетический эффект. Противовоспалительное действие препарата проявляется через 7—10 дней регулярного применения. Контроль за противовоспалительным эффектом осуществляется по клиническим (уменьшение припухлости, выраженности боли) и лабораторным данным. При отсутствии эффекта в течение 10 дней препарат следует заменить на другой из группы НПВС. При местном воспалительном процессе (миозит, бурсит, тендинит, энтезит, умеренно выраженный моноартрит) начинать лечение следует с лекарственных форм местного воздействия (мази, гели) и только при отсутствии эффекта следует прибегнуть к системной терапии (перорально, в свечах, парентерально). Больным с острым артритом (например подагрическим) — показано парентеральное введение препаратов. При клинически выраженных хронических артритах следует сразу назначать системную терапию НПВС, осуществляя эмпирический подбор эффективного и хорошо переносимого препарата. Все НПВС обладают сравнимым противовоспалительным эффектом, примерно равным эффекту аспирина. Групповые различия касаются в основном побочных проявлений, не связанных с действием НПВС. Побочные действия, общие для всех НПВС, включают, прежде всего, так называемую НПВС-гастропатию с поражением преимущественно антрального отдела желудка (эритема слизистой оболочки, кровоизлияния, эрозии, язвы); возможно желудочное кровотечение. Из других желудочно-кишечных проявлений побочного действия описаны понос и запор. Ингибиция почечной циклооксигеназы клинически может проявляться задержкой жидкости (иногда с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью), развитием острой или прогрессированием имеющейся почечной недостаточности, гиперкалиемией. Уменьшая агрегацию тромбоцитов, НПВС могут способствовать кровотечениям, в том числе из язв желудочно-кишечного тракта и утяжелять течение НПВС-гастропатии. Из других проявлений побочного действия НПВС отмечены кожные (зуд, сыпи), со стороны ЦНС — головная боль (чаще при использовании индометацина), головокружение, шум в ушах, расстройства зрения, иногда психические расстройства (галлюцинации, спутанность, депрессия), а также побочные действия, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью к препарату (бронхоспазм, крапивница, отек Квинке). Противопоказания к применению НПВС: возраст до 1 года (для отдельных препаратов — до 12 лет); «аспириновая» астма; язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки; почечная или печеночная недостаточность, отеки; повышенная кровоточивость, предстоящее оперативное вмешательство, индивидуальная непереносимость НПВС в анамнезе (приступы астмы, ринит, крапивница), последний триместр беременности, кормление грудью (таблица 10.1)

В качестве противовоспалительного средства можно использовать те средства, которые способны влиять на воспалительный процесс посредством иных механизмов, в частности «базисные» противоревматические препараты соли золота и др.

Противовоспалительные средства можно разделить на следующие группы:

1. Глюкокортикоиды - естественный гормон (гидрокортизон), синтетические (преднизалон, преднизон, метилпреднизолон), фторсодержащие (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон). Препараты глюкокортиокоидов для ингаляционного применения (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон) и для местного применения (клобетазол, мометазон, флуоцинолона ацетонид, флуокортолон, флуметазон, флутиказон).

2. НПВС - в зависимости от химической структуры и характера активности делятся на следующие группы:

а) кислоты: производные салицилаты (ацетилсалициловая кислота), пиразолидины (фенилбутазон), индолуксусной кислоты (индометацин, сулиндак, этодолак), фенилуксусной кислоты (диклофенак, дифлунизал), оксикамы (пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам), пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота).

б) некислотные: производные алканоны (набуметон), сульфонамида (нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб).

3. Противовоспалительные средства из разных групп: препараты золота (натрия ауротиомалат, ауронофин), комплексообразующие соединения (пеницилламин), противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлоридин).

Таблица 10.1. Общая характеристика нестероидных

противовоспалительных средств

Механизм действия	Угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты.
Показания	невралгия, миалгия, артралгия; ревматическая и инфекционно-воспалительная лихорадка; коллагенозы (ревматизм, ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка, узелковый периартериит и т.д); профилактика образования тромбов.
Противопоказания	язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; кровоточивость; психозы; бронхиальная астма; беременность (в первом триместре особенно!); при лактации; лейкопения; заболевания крови; тяжелое поражение почек; индивидуальная непереносимость; аспирин противопоказан детям до 12-ти лет (до 15-ти лет с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).
Побочные действия	ульцерогенный эффект (язвовызывающий) - препараты уменьшают количество цитопротекторных ПГ в слизистой ЖКТ. Физиологическая роль ПГ- стимуляция образования муцина (слизи), снижают секрецию соляной кислоты, гастрина, секретина. При угнетении выработки ПГ, уменьшается синтез защитных факторов ЖКТ и усиливается синтез соляной кислоты, пепсиногена и т.д., незащищенная слизистая при повышенной секреции соляной кислоты приводит к возникновению явзы; геморрагии (снижают агрегацию тромбоцитов); церебральные нарушения (шум в ушах, ослабление слуха, беспокойство, судороги, нарушение дыхания, галлюцинации). При использовании индометацина в печени могут образоваться метаболиты, похожие на серотонин. Это приводит к головокружению, нарушению сна, галлюцинации; бронхоспазм (аспириновая астма) в результате преобладания липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается образование лейкотриенов, оказывающих бронхоспастическое действие; селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут вызвать острую почечную недостаточность, торможение заживления язв желудка, обратимое бесплодие; гематотоксичность (производные пирозолона) – лейкопения, агранулоцитоз; отеки в результате блокирования ЦОГ в канальцах почек (через 4-5 дней после начала приема препаратов). Наиболее опасны в этом отношении бутадион, индометацин; поражение печени (гепатиты) – парацетамол. У взрослых приводит к гепатиту, а у детей его не вызывает, так как у них метаболизм идет по другому пути; тератогенный эффект – ацетилсалициловая кислота в первом триместре может привести к расщеплению верхнего неба у плода. Прием НПВС в последней неделе беременности вследствие угнетения синтеза простагландина F2, отвечающего за тонус и сократительную активность миометрии, может вызвать слабость родовой деятельности, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровообращения;
	ретинопатии, кератопатии – в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице; неврит зрительного нерва при длительном приеме ибупрофена; нарушение функции почек – может быть обусловлено как ингибирующим действием на синтез сосудорасширающих простагландинов, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным). Факторы риска развития почечных осложнений: сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; хроническая почечная недостаточность; избыточная масса тела; метгемоглобинемия и гемолиз эритроцитов – при использовании парацетамола у детей до одного года или у людей, имеющих генетическую предрасположенность; аллергические реакции – синдром Лайлла (тотальный некролиз эпидермиса), синдром Рейе (остро развивающаяся тяжелая энцефалопатия в сочетании с жировой дистрофией печени, почек, мозга). Чаще встречается у детей младшего возраста (6 лет). Развитие этого синдрома связано с применением аспирина при вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа).