8.3. Противопаркинсонические средства
Болезнь Паркинсона и проявление паркинсонизма - это расстройство нервной системы, когда поражается особая область мозга, в которой вырабатывается специфическое вещество центральной нервной системы — дофамин. В результате постепенно начинают развиваться симптомы дефицита дофамина: замедленность движений, дрожание рук в покое, расстройство автоматических движений, например размахивание руками при ходьбе, шаркающая походка и мелкий шаг, застывшее выражение лица, чешуйчатая экзема на лице и скальпе, а также небольшие психические расстройства.
Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Обнаружено, что при этом заболевании в базальных ядрах (полосатое тело, состоящее из хвостатого ядра и скорлупы), а также в бледном шаре и, в так называемой, черной субстанции снижается содержание дофамина, который оказывает на структуру, включающую в себя хвостатое ядро и скорлупу приемущественно тормозящее влияние. Данное структурное образование участвует в регуляции функции спинного мозга. Дефицит дофамина в оральных отделах головного мозга как раз и является первичным биохимическим дефектом при паркинсонизме.
Кроме того, в патогенезе отдельных проявлений паркинсонизма могут участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМКергические и пептидергические системы.
Дофамин, как и другие катехоламины, образуется в организме из аминокислоты фенилаланина: фенилаланин переходит в тирозин, тот в ДОФА, который, в свою очередь, превращается в дофамин, из которого образуется норадреналин и, затем, адреналин. Каждый из этапов превращения требует наличие специфического фермента. Например, ДОФА превращается в дофамин благодаря ДОФА-декарбоксилазе (рис.8.3.1.) .
Рис. 8.3.1. Метаболизм и эффекты дофамина
ДОФА – диоксифенилаланин; ДДК – ДОФА – декарбоксилаза; ДА – дофамин; ГЭБ – гематоэнцефалический барьер; ЦНС – центральная нервная система.
Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.
Основой фармакотерапии болезни Паркинсона является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.
Способы снижения побочных эффектов:
Угнетение периферической дофадекарбоксилазы (ДДК): карбидопа, бенсеразид (не проникают через ГЭБ – не угнетают центральной ДДК, концентрация дофамина в ЦНС повышается). В настоящее время леводопу комбинируют с карбидопой (основа в лечении паркинсонизма).
Использование лекарственных веществ, блокирующих КОМТ: энтакапон (снижает метаболизм леводопы)
Использование блокаторов периферических дофаминовых рецепторов: домперидон (не проникает в ЦНС, блокирует только на периферии, предупреждает рвоту)
Антипсихотические средства: клозапин (избирательно устраняет психотический эффект, блокатор дофаминовых рецепторов в ЦНС). Действует на D4- и D2-рецепторы, преимущественно на D4. Действие обусловлено влиянием на рецепторы во фронтальной коре, миндалевидном теле.
К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.
Возникающий дисбаланс между дофамин- и холинергическими нейромедиаторными системами регулируют с помощью лекарственных средств. Помимо дофаминергических препаратов используют также так называемые центральные холиноблокаторы.
Таким образом, все имеющиеся и использующиеся при паркинсонизме средства можно разделить на две основные группы:
I. Холинергические средства: циклодол; тремблекс (центральный холинолитик пролонгированного действия).
II. Дофаминергические средства:
1) средства, стимулирующие освобождение дофамина из везикул; амантадин; селегилин.
2) средства, возбуждающие дофаминовые рецепторы, бромкриптин; лизурид; пиребедил и др.
3) средства, стимулирующие синтез дофамина (дофаминсодержащие препараты пролонгированного действия): леводопа; наком (Леводопа + Карбидопа); мадопар (Леводопа+Бенсеразид).