8.2. Противоэпилептические средства

Эпилепсия - заболевание, проявляющееся периодическими большими судорожными припадками с потерей сознания за счет неконтролируемого возбуждения нейронов мозга, при котором наблюдаются изменения психики, поведения, характера и периодические припадки.

Противоэпилептические средства — лекарственные препараты, предупреждающие или прекращающие развитие судорог различного происхождения и разной степени выраженности. Действие последних основано на подавлении возбудимости нейронов эпилептиформного очага или на торможении (угнетении) иррадиации патологической импульсации с эпилептогенного очага на другие отделы мозга. Противоэпилептические средства уменьшают частоту и силу припадков, замедляют процесс деградации психики.

Различают четыре вида эпилептических припадков:

Большие судорожные припадки (Grand mal) с потерей сознания и характерными тонико-клоническими судорогами.

Малые судорожные припадки (Petit mal), во время которых больной теряет сознание на несколько секунд, общие судороги при этом отсутствуют.

Психомоторные эквиваленты, во время которых больной совершает неосознанные и немотивированные поступки, о которых потом ничего не помнит.

Миаклонус сопровождается кратковременными судорогами отдельных групп мышц без потери сознания.

Кроме того существует понятие эпилептического статуса, когда большие судорожные припадки следуют один за другим с малыми интервалами.

В зависимости от вида эпилептических припадков и эпилептического статуса противоэпилептические средства можно разделить на следующие группы:

1. Средства, применяемые при больших судорожных припадках: карбамазепин, вольпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал.

2. Средства, применяемые при малых судорожных припадках: суксимид, вольпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.

3. Средства, применяемые при психомоторных эквивалентах: карбамазепин, фенитоин, вольпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, ламотриджин, топирамат, габапентин, вигабатрин.

4. Средства, применяемые при миаклонусе: вольпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.

5. Средства, применяемые для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин, фенобарбитал, а также средства для ингаляционного и неингаляционного наркоза.

Точный механизм действия противоэпилептических средств пока остается неизвестным и продолжает интенсивно изучаться. Очевидно, что к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага могут приводить разные механизмы. Принципиально они заключаются либо в торможении активирующих нейронов, либо в активации ингибирующих нервных клеток. В последние годы установлено, что большинство возбуждающих нейронов утилизируют глутамат, т.е. являются глутаматергическими.

Существует три вида глутаматных рецепторов, наибольшее значение из которых имеет подтип NMDA (селективный синтетический агонист - N-метил-D-аспартат). NMDA рецепторы являются рецепторами ионных каналов и при возбуждении глутаматом увеличивают вход ионов Na^+ и Ca^2+ в клетку, вызывая повышение активности нейрона. Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага.

Вальпроевая кислота и некоторые другие противоэпилептические средства, по современным представлениям, являются антагонистами NMDA-рецепторов нейронов и препятствуют взаимодействию глутамата с NMDA-рецепторами.

Трансмиттером ингибирующих нейронов является ГАМК. Поэтому усиление ГАМКергической передачи (повышение активности ингибирующих нейронов) представляет собой еще один путь стабилизации потенциала покоя нейронов эпилептогенного очага. Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМК А-рецепторным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМК А-рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что, в результате, противодействует развитию деполяризации. Прогабид является прямым ГАМК-миметиком и вызывает аналогичный описанному выше эффект, непосредственно возбуждая ГАМК А-рецепторы. Противоэпилептическое действие тиагабина является следствием блокады обратного захвата ГАМК из синаптической щели. Стабилизация этого тормозного медиатора в синаптической щели сопровождается потенцированием его взаимодействия с ГАМК А-рецепторами нейронов эпилептического очага и усилением ингибирующего влияния на их возбудимость. Вигабатрин - ингибитор ГАМК-трансаминазы - блокирует катаболизм ГАМК и повышает ее содержание в окончаниях ингибирующих нервных клеток.

В последнее время появилась возможность повышать уровень ГАМК в ГАМКергическом нейроне не за счет торможения ее метаболизма, а вследствие повышения утилизации предшественника ГАМК - глутамата. Способностью усиливать образование ГАМК обладает габапентин. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать каналы для ионов калия. Помимо модуляции тормозных и активирующих медиаторных систем, противоэпилептический эффект может быть следствием прямого воздействия на ионные каналы нейронов. Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая, тем самым, распространение электрического потенциала. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа (Таблица 8.2.1).

Таблица 8.2.1. Классификация противоэпилептических средств по механизму действия

Блокирующие Na+-каналы	Блокирующие Ca2+-каналы (T-типа)	Активирующие ГАМКергическую систему			Вещества, снижающие активность глутамат - эргической системы
фенитоин карбамазепин вальпроат Na ламотриджин	этосуксимид вальпроат Na+ триметин	Бензо- диазепины	Барби - тураты	вальпроат Na (повышает синтез ГАМК, снижает биотранс-формацию)	ламотриджин
		диазепам лоразепам клоназепам	фено – барбитал

Таким образом, современный арсенал противоэпилептических средств, обладающих различными механизмами действия, предоставляет врачу возможность проведения адекватной фармакотерапии при эпилепсии. Выбор противоэпилептического средства определяется главным образом характером припадков (генерализованные или парциальные, с потерей или без потери сознания и т.д.). Кроме этого, учитывается возраст дебюта, частота приступов, наличие неврологических симптомов, состояние интеллекта и др. факторы.