6.2. Серотонинергические средства
Серотониновым рецептором по химическому строению является 5-гидрокситриптамин (5-НТ) (рисунок 6.2.1), который регулирует последовательную цепь многих физиологических процессов, вызывая вазоконструкцию. Лекарственные средства, блокирующие реакцию серотонина на периферические ткани, его поведенческие эффекты и влияние на связывание радиолигандов относится к антагонистам серотониновых рецепторов. Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др.
Следует подчеркнуть, что способность стимулировать или ингибировать тот или иной тип серотониновых рецепторов показывает также сродство с другими биологически активными веществами – адреналином, гистамином, опиатами, дофамином и др., т.е. это свидетельствует о множественности серотониновых рецепторов.
В связи с обнаружением большого количества рецепторов серотонина, возникла необходимость выработки четких критериев, по которым можно было бы рецепторы отнести к тому или иному типу. Международный Комитет по номенклатуре рецепторов разделяет серотониновые рецепторы на 7 типов: 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7.
Передача сигнала на ферментную систему внутрь клетки со всех рецепторов серотонина, кроме 5-НТ3-рецепторов, осуществляется с помощью G-белков, поэтому, в свою очередь, эти рецепторы входят в суперсемейство рецепторов клеточной поверхности, сопряженных с G-белками. Рецепторы посредством ингибиторных G-белков сопряжены с аденилатциклазой, поэтому при активации рецепторов активность аденилатциклазы ингибируется.
5-НТ3-рецепторы образуют ионные каналы, регулирующие токи ионов Nа+, К+ и Са++, и поэтому входят в суперсемейство рецепторов, являющихся по сути ионными каналами. Давая общую характеристику 5-НТ1-рецепторов, следует отметить, все рецепторы 5-и подтипов, входящих в семейство, являются простыми протеинами.
Рисунок 6.2.1. Серотонинергический синапс
Таким образом, серотониновые рецепторы представляют собой множественные гомогенные макромолекулы, встроенные в плазматические мембраны, которые трансформируют молекулярный сигнал серотонина и его аналогов в специфический ответ клетки. Они локализованы на пре- и постсинаптических мембранах, присутствуют на нейрональных мембранах и миоцитах, а также в тромбоцитах, принимая участие в регуляции разнообразных функций ЦНС, периферических органов и агрегационной активности тромбоцитов и т.д.
В качестве лекарственных средств нашли применение серотонин и его аналоги (мексамин), а также агонисты (суматриптин, наратриптин) и антагонисты (пизотифен) серотониновых рецепторов. Потенциальным средством эндогенного происхождения, образующегося в шишковидной железе мозга, является мелатонин, структурно близкий к серотонину.
Мексамин (Mexaminum) синтетический аналог серотонина, обладает радиозащитным свойством (за счет гипоксии, вызванной сужением сосудов в органах кровотворения – костном мозге и селезенке). Мексамин подобно серотонину вызывает сужение периферических сосудов и сокращение гладкой мускулатуры внутрених органов, а также седативный эффект и усиление действия снотворных и анальгетиков.
Показания к применению и дозирование. Для профилактики общей лучевой реакции при лучевой терапии. Назначают внутрь 50-100 мг за 30-40 минут перед каждым сеансом лучевой терапии.
Противопоказания. Выраженный атеросклероз сосудов сердца и головного мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, нарушение функции почек, беременность.
Побочное действие. Диспептические расстройства, легкая тошнота, головокружение, боли в эпигастральной области, реже рвота.
Форма выпуска. По 50 мг таблетки N. 2, 4, 6.
Мелатонин (Melatoninum), мелаксен. Мелатонин это эндогенное соединение, продуцируемоe шишковидной железой (эпифизом) головного мозга, по химической структуре близок к серотонину и мексамину. Он является регулятором физиологического сна и ряда других процессов в организме.
Показания к применению и дозирование. Применяется для регуляции ритма сна, особенно при смене временного пояса, в качестве адаптогенного средства при повышенной нагрузке на организм. Назначают внутрь перед сном по 3 мг.
Противопоказания. Выраженные нарушения функции почек, аллергические и аутоиммунные заболевания, лейкоз, лимфома, миелома, эпилепсия, сахарный диабет, беременность, кормление грудью.
Побочное действие. Возможны головная боль, диспептические расстройства, аллергические реакции, отеки и утренняя сонливость.
Форма выпуска. По 3мг таблетки и капсулы N. 2, 6, 12, 24, 30, 60.
Суматриптан (Sumatriptanum), имигран. Суматриптан, производный триптимина, является селективным агонистом 5-НТ1Д-рецепторов, который ослабляет пульсирующий тонус сосудов головного мозга, возникающий при мигрени, в связи с этим уменьшается головная боль.
Показания к применению и дозирование. Для купирования приступов мигрени, а также тошноты, рвоты, фотофобии, сопровождающейся приступами мигрени. Назначают с разовых доз 50-100 мг, при недостаточном эффекте в той же дозе через час, иногда под кожу по 6 мг и через час повторно.
Противопоказания. Ишемическая болезнь сердца, аритмия, после перенесенного инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения, при нарушениях функции печени и почек, эпилепсии, беременности, кормлении грудью, в пожилом и юношеском возрасте.
Побочное действие. Покраснение лица, головная боль, боли в области сердца и шеи, желудочковая аритмия, затруднение глотания, чувства нехватки воздуха, мышечные боли, возможны аллергические и другие побочные явления.
Форма выпуска. По 50 и 100 мг таблетки N. 2, 10; 1,2% раствор по 0,5 мл в шприцах по 0,5 мл N. 2 для инъекций; 10 и 20 мг/доз аэрозоль во флаконах для интраназального введения.
Наратриптан (Naratriptanum), нарамиг. Наратриптан, избирательный агонист 5-НТ1В/1Д – серотониновых рецепторов, вызывает сокращение расширенных при приступе мигрени внутримозговых сосудов.
Показания к применению и дозирование. Для купирования и профилактики приступов мигрени. Назначают внутрь однократно по 2,5 мг во время приступа мигрени, при необходимости повторяют в той же дозе через 4 часа.
Противопоказания. Стенокардия, нарушения мозгового и периферического кровообращения, артериальные гипертензии, беременность, в пожилом и юношеском возрасте.
Побочное действие. Слабость, сонливость, парестезия, ощушение боли в области горла и шеи, нарушение мозгового и периферического кровообращения, диспепсия.
Форма выпуска. По 2,5 мг таблетки N. 2, 4, 6.
Пизотифен (Pizotifenum), сандомигран. Пизотифен является антагонистом серотониновых 5-НТ1 рецепторов, то есть блокатором 5-НТ1-серотониновых и Н1-гистаминовых рецепторов.
Показания к применению и дозирование. Для профилактики приступов мигрени, при вазомоторных и посттравматических головных болях, а также при дисциркуляторных энцефалопатиях. Назначают внутрь по 0,5 мг 3 раза в день, в некоторых случаях увеличивая дозу до 1-4 мг 3 раза в день.
Противопоказания. Закрытоугольная глаукома, затрудненое мочеиспускание, беременность.
Побочное действие. Возможны тошнота, сонливость, слабость, головокружение, повышение аппетита с увеличением массы тела.
Форма выпуска. По 0,5 мг таблетки N. 2, 4, 6.