Глава 5. Средства, влияющие на адренорецепторы (адренергические средства)

Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться. При этом мы можем отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция, усиливаются гликолитические процессы, то есть повышается сахар, расширяются зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции, направленные на преодоление опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5% выделяется адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет до 90% адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин называют катехоламинами.

Этапы синтеза катехоламинов:

1 этап - из исходных продуктов фенилаланин и тирозин путем гидроксилирования образуется диоксифенилаланин (ДОФА). Данный этап синтеза в ЦНС происходит преимущественно в черной субстанции.

2 этап - ДОФА под действием декарбоксилазы преобразуется в дофамин, который в ЦНС является готовым медиатором и выделяется окончаниями нервных клеток, вызывая собственный эффект (Рисунок 5.3). Однако не весь дофамин расходуется в ЦНС таким образом, часть его поглощается специальными гранулами, гидроксилируется и образуется норадреналин. В надпочечниках процесс аналогичен, с той лишь разницей, что большая часть дофамина идет на синтез норадреналина. В ЦНС именно на этом этапе заканчивается синтез катехоламинов.

Ноадреналин также как и дофамин является медиатором, и может выделяться в синапсы и вызывать собственные эффекты. Однако в надпочечниках норадреналин метилируется и образуется адреналин - гормон (так как синтезируется в надпочечниках и выделяется в кровь).

Норадреналин является регулятором тонуса сосудов, а значит он регулирует кровяное давление. При избытке норадреналина наблюдается повышение давления.

Адреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, а он не является медиатором, так как для каждого медиатора существует специфический рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно в кровь, поэтому и является гормоном. Адреналин обеспечивает трофические процессы, влияет на углеводный обмен, на работу сердца и т.п., это зависит от того, какую структуру он возбуждает: альфа1, альфа2 или бета1 и бета 2 рецепторы.

Таким образом в ЦНС идет преимущественный синтез катехоламинов до стадии норадреналина, а в надпочечниках до стадии адреналина (на адреналин приходится 90% от всего количества катехоламинов, выделяемых надпочечниками).

Метаболитом адреналина является изопропилнорадреналин, на базе которого были синтезированы изадрин, солутан, сальбутамол.

Рис. 5.1. Схема адренергического синапса

В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА). В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки. В ответ на нервные импульсы происходят освобождения норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны (рис. 5.1). Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами. Cуществующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. С одними веществами образование комплекса лекарство-рецептор вызывает повышение (возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа.

Существует два типа адренергических рецепторов: альфа и бета, определяемых по их чувствительности к родсвенным симпатомиметическим аминам.

Строение адренорецепторов изучено достаточно полно. В отношении β₁– и α₂ – адренорецепторов имеются данные, что они посредством G-белков функционально взаимосвязаны с ферментом адинилатциклазой, локализованной в мембране эффекторных клеток и обеспечивающей синтез циклического адинозинмонофосфата (цАМФ).

Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), локализованной в основном в митохондриях и, очевидно, в мембранах везикул. Под влиянием МАО происходит окислительное дезаминирование норадреналина.

Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток – катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Под влиянием этого фермента происходит О-метилирование катехоламинов.

Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО (рис. 5.2).

Рис. 5.2. Схема передачи нервного импульса в адренергических синапсах

В практической медицине используются средства, влияющие на адренорецепторы адреномиметического (возбуждающего) и адреноблокирующего (угнетающего) действия. Кроме того, есть средства, тормозящие передачу адренергического возбуждения путем уменьшения количества медиаторов в окончаниях симпатической нервной системы.

Физиологическая роль пресинаптических α₂ – адренорецепторов заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина из варикозных утолщений симпатического волокна. Предполагается, что они в сосудах локализуются в неиннервируемом внутреннем слое. α₂– адренорецепторы возбуждаются, в основном, циркулирующим в крови адреналином.

Нейротропные эффекты реализуются в основном через β₁ – адренорецепторы посредством норадреналина, а гуморальные влияния циркулирующего в крови адреналина за счет β₂ – адренорецепторов. β₃ – адренорецепторы активизируются катехоламинами в более высоких концентрациях, чем β₁ и β₂ – адренорецепторы. β₂ – адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь, стимулируя высвобождение норадреналина (рис. 5.3).

Рис. 5.3. Локализация адренорецепторов

НА – норадреналин; Адр – адреналин; α1-, α2-, β1-, β2, β3 – обозначения адренорецепторов.

"+" – норадреналин действует по принципу положительной обратной связи

"-" – норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи

Локализация и действие норадреналина и адреналина (рис. 5.3):

1. α₁-АР (постсинаптические) ангиомиоциты, миоциты радиальной мышцы радужки, капсулы селезенки

   • НА→α₁→G_q→активация ФЛС (фосфолипазы C)→высвобождение Ca²⁺→сокращение гладких мышц

2. α₂-АР (внесинаптические) ангиомиоциты

• НА→α₂→G_i→снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение активности ПКА (протеинкиназы А)→повышение активности КЛЦМ (киназы легких цепей миозина)→сокращение миоцита

1. α₂-АР (пресинаптические) на варикозных утолщениях

• НА→α₂→G_i→снижение активности аденилатциклазы→ снижение концентрации цАМФ→снижение концентрации Ca²⁺→снижение Ca-зависимого экзоцитоза НА

1. β₁-АР (постсинаптические) преимущественно в миокарде

• Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→повышение всех функций сердца (повышение ЧСС, проводимости, возбудимости, сократимости)

1. β₁-АР (постсинаптические) юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почки

• Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение концентрации Ca²⁺→усиление Ca-зависимого экзоцитоза ренина

1. β₁-АР (постсинаптические) печень и мышечные клетки

• Адр→β₁→Gi→повышение активности АЦА→повышение активности ПКА→усиление гликолиза, угнетение гликогенсинтетазы

1. β₁-АР (постсинаптические) цилиарное тело (клетки, продуцирующие внутриглазную жидкость)

• Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→снижение секреции внутриглазной жидкости

1. β₂-АР (внесинаптические) гладкие мышцы бронхов, сосудов, миометрия, цилиарного тела.

• Адр→β₂→G_s→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение активности протеинкиназы А→угнетение КЛЦМ→расслабление гладких мышц

• В сосудах: возбуждение β₂→высвобождение NO в эндотелии→диффузия в гладкие мышцы→расслабление

1. β₂-АР (пресинаптические) на варикозных утолщениях

• Адр→β₂→Gi→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→усиление Ca-зависимого экзоцитоза НА. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи.

1. β₃-АР (внесинаптические) адипоциты

• НА→β₃→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение активности липазы→усиление распада жиров до жирных кислот

Известны вещества, которые избирательно действуют на разные типы адренорецепторов. Они относятся как к агонистам, так и к антагонистам (таб. 1 и 2).

Таблица 5.1. Вещества, влияющие на разные типы

α – адренорецепторов

Адренорецепты	Агонисты	Антагонисты
α1	Мезатон	Празозин
α2	Клофелин	Йохимбин
α1 + α2	Адреналин, норадреналин	Фентоламин

Таблица 5.2. Вещества, влияющие на разные типы β - адренорецепторов.

Адренорецепторы	Агонисты	Антагонисты
β1	Добутамин	Метопролол, атенолол
β2	Сальбутамол, фенотерол, тербуталин	Бутоксамин
β1 + β2	Изабрин, орципреналин	Анаприлин
β1 + β2 + β3	Изадрин	Бупранолол