5.2.2. Сульфаниламидные препараты

Г. Домагк в 1935 г. сообщил об антимикробных свойствах пронтозила (красный стрептоцид) и его эффективности при ста­филококковой инфекции. Препарат оказался производным амида сульфаниловой кислоты. Достаточная терапевтическая эф­фективность пронтозила позволила очень быстро внедрить его в практику. Была продолжена и подтверждена концепция П. Эрлиха по поиску новых химиотерапевтических средств. Ими оказались сульфаниламидные препараты.

Сульфаниламиды — первые химиотерапевтические антибакте­риальные средства, которые нашли применение в практической медицине и ветеринарии. Химически они являются производны­ми сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Дальнейший синтез сульфаниламидов основан на замещении атома водорода В4амидной группе (У — N). Наличие свободной аминогруппы (—NHi) в параположении обязательно для анти­микробного 4 действия. В связи с этим к замещению атомов водорода у N прибегают крайне редко и это допускается только в том случае, если в организме радикал отщепляется и ами­ногруппа освобождается (например, у фталазола). Введение до­полнительных радикалов в бензольный цикл снижает актив- ность препаратов.

Сульфаниламиды подавляют жизнедеятельность многих грам-положительных и грамотрицательных микроорганизмов: стрепто­кокков, стафилококков, менингококков, гонококков, бактерий кишечно-тифозно-дизентерийной группы и многих других, а также некоторых простейших, микоплазм, эймерий и крупных вирусов. Оказывают бактериостатическое действие. Бактерицид­ное действие проявляется в очень высоких концентрациях, не безопасных для макроорганизма. Активность препаратов in vivo гораздо выше, чем in vitro (в пробирке), что связано с вовлече­нием в процесс защитных сил организма и, возможно, их акти­визацией.

Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кисло­той (ПАБК). Последняя включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях животных и человека этого не происходит, так как их ткани утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избирательность антимикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химическому сходству с ПАБК сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидро­фолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно, угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необ­ходима для синтеза пуриновых и пиримидйновых оснований. В результате этого угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследст­вие чего рост и размножение микроорганизмов подавляются. Развивается бактериостатический эффект. Несмотря на то что основное фармакологическое свойство сульфаниламидов — их антимикробное действие, терапевтичес­кий эффект этих средств при инфекционных болезнях обеспечи­вается и целым рядом других факторов, возникающих в макроор­ганизме. Сульфаниламиды снижают повышенную реактивность организма, действуют жаропонижающе, противовоспалительно, противоаллергически, стимулируют процесс фагоцитоза и повы­шают устойчивость организма к токсинам.

При длительном применении сульфаниламидов к ним посте­пенно развивается устойчивость микроорганизмов. Предполага­ют, что она может быть связана с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты. При этом возникает перекрестная устойчивость ко всем сульфаниламидам.

Сульфаниламидные препараты могут вызывать аллергические (но реже, чем антибиотики) и другие побочные явления: дисбактериозы, дерматиты, невриты, угнетение органов кроветворения и др. Чаще всего встречаются поражения почек, нарушение их функции. Вследствие плохой растворимости сульфаниламиды и особенно продукты их ацетилирования (основной процесс пре­вращения сульфаниламидов в организме), образующиеся в орга­низме путем замещения водорода аминогруппы остатком уксус­ной кислоты, могут выпадать в почках в виде кристаллов (кристаллурия) и закупоривать мочевые пути. Особенно плохо растворяются сульфаниламиды и их ацетильные производные в кислой моче.

Выбор сульфаниламидов при лечении животных зависит от вида возбудителя, локализации патологического процесса, фар­макологических особенностей препарата и др. Почти все пре­параты растворимые в воде, выдерживают стерилизацию при 100 "С в течение 30 мин.

Сульфаниламиды можно подразделить:

1) на препараты для резорбтивного действия:

а) непродолжительного действия: стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан;

б) продолжительного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфален;

2) препараты, действующие в просвете кишечника: фталазол, сульгин, фтазин;

3) препараты местного применения: сульфацил- натрий, стреп­тоцид.