Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия – частая причина идиопатического нефротического синдрома у взрослых (до 50% случаев). Она выделена по гистологическим признакам. При световой микроскопии клубочки могут быть относительно нормальными, с небольшой пролиферацией клеток или без нее, но с отчетливым генерализованным диффузным утолщением базальных мембран, в соответствии с названием болезни.

Большинство случаев мембранозной нефропатии являются идиопатическими, у детей наиболее часто встречается мембранозная нефропатия в составе системных заболеваний.

Причины мембранозной нефропатии:

• Эндогенные антигены:

  • DNA (при системной красной волчанке)

  • Опухоли

  • Тиреоглобулин

  • Ренальный тубулярный эпителиальный антиген

• Экзогенные антигены:

  • Медикаменты

  • Золото

  • Пеницилламин

  • Каптоприл

  • Ртуть

  • Инфекции

  • Вирус гепатита В

  • Сифилис – вторичный или врожденный

  • Четырехдневная малярия.

• Антиген не идентифицирован:

  • Идиопатическая

  • Ревматоидный артрит

  • Серповидноклеточная анемия

  • Саркоидоз

  • Хроническое отторжение трансплантата.

Таблица 29

Характеристика мембранозной нефропатии

Патогенез	Клинико-лабораторная характеристика	Морфологические особенности	Прогноз
Традиционные представления об осаждении свободно циркулирующих иммунных комплексов неприменимы к мембранозной нефропатии. Экспериментальные исследования подтверждают,что только катионные антигены могут откладываться в субэпителиальном пространстве. Возможно, эти депозиты, увеличиваясь, активируют комплемент, что ведет к повреждению мембраны и протеинурии.	Чаще отеки и выраженная (нефротическая) протеинурия. Реже ненефротическая протеинурия (меньше 2,5–3,0 г/сут), эти проявления могут сочетаться с гематурией и артериальной гипертензией. Комплемент плазмы остается нормальным, за исключением системной красной волчанки и гепатита В.	Отчетливое генерализованное диффузное утолщение базальных мембран	Прогноз наиболее благоприятен у детей, женщин и пациентов с протеинурией, не достигающей степени нефротической. Из этих категорий больных менее 10% имеют прогрессирование болезни в течение 10 лет. У мужчин с нефротическим синдромом около 50% развивают почечную недостаточность, особенно те из них, которые имели в дебюте снижение клубочковой фильтрации. Частым осложнением мембранозной нефропатии у взрослых являются тромбозы почечных вен.

IgA- нефропатия

IgA-нефропатия является довольно распространенной формой гематурического гломерулонефрита. В типичных случаях заболевание характеризуется микрогематурией или рецидивирующей макрогематурией. Гистологически - отложение IgA в мезангиуме обязательно для диагноза.

Заболевание идиопатическое, однако может быть вторичным при ряде болезней.

Заболевания, сопровождающиеся IgA-нефропатией:

• Идиопатическое, может носить семейный характер

• Цирроз печени

• Герпетиформный дерматит и глютеновая энтеропатия

• Серонегативный артрит,анкилозирующий спондиллит

• Заболевания легких

• Карцинома

• Диссеминированный туберкулез

• Грибковые болезни.

Интестинальные и легочные болезни ведут к повышению продукции IgA слизистой кишечника, цирроз печени отражается на регуляции циркулирующего иммуноглобулина А. Нарушение регуляции иммуноглобулина А играет ключевую роль в патогенезе заболевания. Повышение этого иммуноглобулина в крови обнаруживается у 30 –50 % больных; кроме того, примерно у 30% находят отложения IgA в кожных капиллярах. Неясно, имеет место первичная активация В-лимфоцитов или они стимулируются вторично по отношению к дефициту специфических Т-супрессоров. Антигены, поступающие в желудочно-кишечный тракт, вызывают гиперпродукцию антиглиадиновых IgA-антител. Обнаружение нарушений в содержании иммуноглобулина А у родителей и сиблингов, не имеющих симптомов болезни, подтверждает участие генетических факторов в развитии заболевания. Иммунные комплексы, активируя комплемент, повреждают клубочки посредством мембраноатакующих комплексов (терминальных компонентов комплемента С5в – С9).

Таблица 30

Характеристика IgА-нефропатии

Клинико-лабораторные проявления	Изменения при биопсии почки
Рецидивирующая макрогематурия и/или случайно выявленная персистирующая микрогематурия, реже небольшая протеинурия, в дебюте экстраренальные проявления болезни отсутствуют, при прогрессировании - нарастание протеинурии, нефротический синдром, артериальная гипертензия, снижение функции почек. Иногда макрогематурия осложняется синдромом острой почечной недостаточности.	В типичных случаях - фокально-сегментарный мезангиопролиферативный гломерулонефрит, в поздних стадиях - развитие склероза. Редко возможно развитие полулуний. При иммунофлюоресценции - отложение IgА и С3 в мезангии, реже в сочетании IgG и Ig М. Электронная микроскопия: плотные депозиты в мезангии субэндотелиально, субэпителиально.

Диагноз ставится на биопсии почки, с иммунофлуоресцентным исследованием. Клинически заподозрить IgA-нефропатию можно на основании рецидивов макрогематурии после респираторных инфекций, исключив болезнь Шенлейн–Геноха, близкую по участию IgA, по отсутствию сыпи, абдоминального и суставного синдромов, наследственный нефрит по семейному анамнезу. Труднее исключить другие мезангиопролиферативные гематурические гломерулонефриты. Некоторую помощь может оказать исследование иммуноглобулинов в крови, обнаружение имуноглобулина А в коже, обнаружение повышенного титра антител к глютену. Ренальную биопсию следует провести при прогрессировании болезни (протеинурия около 1 г/день, артериальная гипертензия).

Прогноз IgA-нефропатии чаще хороший, хотя микрогематурия и эпизоды макрогематурии могут персистировать многие годы. Необходимо наблюдение нефролога, при постоянной гематурии и стабильном уровне креатинина крови нарастание протеинурии говорит о прогрессировании болезни. Конечная стадия хронической почечной недостаточности регистрируется примерно у 10% и 20% больных к 10 и 20 годам от начала заболевания соответственно. Еще примерно 20–30 % к 20 годам от начала болезни имеют снижение функций почек. Как и при других гломерулонефритах, прогностически неблагоприятными признаками являются персистенция протеинурии больше 1 г/день, артериальная гипертензия, персистенция сниженных функций, в биоптате – гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз, наличие полулуний, которые могут проявляться быстрым прогрессированием до конечной стадии хронической почечной недостаточности. Пациенты с IgA-нефропатией, проявляющейся нефротическим синдромом, имеют, как правило, прогрессирующее течение болезни. Однако среди них есть дети с выраженной протеинурией, с маленькой гематурией или без нее, нормальной концентрацией креатинина крови, небольшой мезангиальной пролиферацией, которые ведут себя как пациенты с болезнью минимальных изменений, отвечают развитием ремиссии на прием кортикостероидов, имеют хороший прогноз, но рецидивирующее течение болезни. Прогноз болезни Берже у детей в целом лучше, чем у взрослых. Небольшая часть пациентов, заболевших в детском возрасте, к 20 годам от начала заболевания имеют снижение функций почек.

Лечение гломерулонефритов.

Цель терапии хронических гломерулонефритов:

- увеличить выживаемость больных, максимально отдалить момент перевода больного на программу диализ-трансплантация почки;

- уменьшение влияние факторов прогрессирования гломерулонефритов;

- снизить проявления или добиться полного разрешения нефротического синдрома.

Таблица 31

Режим:

строгий постельный при экстраренальных симптомах и макрогематурии (от 7 до 14 дней);

расширение режима при ликвидации гипертензии, отеков и уменьшении гематурии (3 – 4 недели);

адекватность перевода на другой режим оценивают по отсутствию жалоб, гипертензии и улучшению мочевого осадка;

при постельном и палатном режиме необходимо тепло на поясницу, шерстяные носки;

вставать с постели разрешается при снижении протеинурии до 1г/л и эритроцитурии – менее 30 клеток в поле зрения.

Диета:

Ограничение жидкости при олигурии. Жидкость назначают из расчета диуреза предыдущего дня и потерь на перспирацию (15 мл/кг/сут). С увеличением диуреза количество выпиваемой жидкости увеличивают. Бессолевой стол назначают при олигурии и гипертензии. При нормализации АД и увеличении диуреза разрешено подсаливание пищи (0,5-1,0 г/сут). Нормальное количество натрия хлорида (50 мг/кг/сут) при благоприятном варианте течения заболевания ребенок может получать с 4-5й недели.

Ограничение белка в дебюте заболевания. На период 5-7 дней значительно сокращают потребление белка (до 0,5-1 г/кг/сут). Животные белки ограничивают в течение 2-3 недель. Калорийность сохраняется за счет увеличения в диете углеводов и жиров.

При схождении отеков целесообразно обогащение диеты калием (печеный картофель, фрукты и др.).

При гематурической форме расширение диеты идет быстрее, при нефротической и смешанной – более осторожно.

Спустя 1,5-2 месяца от начала заболевания назначается стол с досаливанием пищи, соответствующей по составу и калорийности возрасту ребенка.

Первый стандартный курс преднизолона назначается по 2-2,5 мг/кг/сут per os непрерывно в течение не менее четырех недель; при отсутствии ремиссии в эти сроки - до 6-8 недель; с переходом на альтернирующий режим (т.е. через день) в дозе 2/3 от лечебной в течение 6-8 недель с последующим снижением дозы по 5 мг в неделю до полной отмены препарата.

По ответу на первый стандартный курс преднизолона нефротический синдром делится на:

-стероидчувствительный (ремиссия в ответ на лечение, как правило, в течение не менее четырех недель),

-позднечувствительный (ремиссия через 6-8 недель от начала лечения),

-стероидрезистентный (не ответивший в течение 8 недель применения стандартной терапии преднизолоном).

Рецидивирующий нефротический синдром делится на:

-стероидзависимый (рецидив в условиях снижения дозы преднизолона или в течение не более двух недель после его отмены),

-часто рецидивирующий (рецидивы три и более раз в год),

-редко рецидивирующий (рецидивы менее трех раз в год).

При стероидчувствительном нефротическом синдроме очередной рецидив купируется преднизолоном, прием которого в стандартной дозе продолжается до получения трех нормальных анализов мочи, с последующим альтернирующим курсом до 6-8 недель. Пульс-терапия метилпреднизолоном (№3 через день) ускоряет наступление ремиссии, но не удлиняет ее.

Лечение стероидзависимого или часто рецидивирующего нефротического синдрома:

1. Повторные (более короткие) курсы кортикостероидов с длительным альтернирующим режимом в дозе 0,5 мг/кг

2. Применение индивидуальной минимальной дозы кортикостероидов, в условиях которой достигается и сохраняется ремиссия, при этом альтернирующий прием минимальной дозы, поддерживающей ремиссию, может быть продолжен в течение 1-2 лет.

3. Однократный курс цитостатической терапии.

4. Сандиммун в стандартной дозе (до 5-6 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев с небольшой дозой преднизолона.

После достижения ремиссии с целью ее удлинения применяются:

1. 6-8-недельный курс левамизола в сочетании с маленькой дозой преднизолона

2. Маленькая доза преднизолона в сочетании с ингибиторами АПФ

3. Маленькая доза преднизолона в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами

Пульс-терапия метилпреднизолоном проводится из расчета 20-30 мг/кг на инфузию (не более 1000 мг) внутривенно в течение 30 мин. Препарат разводят в 50-100 мл физиологического раствора.

Перед введением метилпреднизолона с целью восстановления объема сосудистого русла для достижения большей эффективности препарата внутривенно вводят 10-20% раствор альбумина из расчета 5-10 мл/кг или реополиглюкина из того же расчета.

Пульс-терапия метилпреднизолоном показана при быстро прогрессирующем гломерулонефрите, волчаночном нефрите, в том числе в сочетании с плазмоферезом, с цитостатиками.

Протокол наблюдения за пациентом, получающим кортикостероидную терапию по поводу гломерулонефрита.

Измерение веса (ежедневно).

Измерение роста (при поступлении и выписке).

Измерение диуреза (ежедневно).

Контроль за артериальным давлением (ежедневно).

Контроль за кислотно-основным состоянием (1 раз в 7 дней)

Исследование электролитов крови (кальций, калий, натрий, хлор) (1 раз в 10-14 дней).

Исследование мочи на суточную протеинурию (1 раз в 10-14 дней)

Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта:

УЗИ, диастаза мочи, амилаза крови (1 раз в 10-14 дней), копрограмма, гастроскопия,

контроль за лейкоцитами в моче, исследование мочи на бактериурию, ЭКГ,

контроль за психическим состоянием.

Осмотр гинеколога.

Осмотр офтальмолога.

Препараты, используемые для профилактики и лечения побочного действия кортикостероидной терапии:

Антикоагулянты, антиагреганты

Препараты калия

Препараты кальция, витамин Д

Антациды, ферменты, желчегонные препараты, биопрепараты, восстанавливающие нормальную флору кишечника

Гипотензивные препараты (табл. 32)

Цитостатики

При нефротическом синдроме у детей показаны при стероидрезистентности (включая резистентность к сверхвысоким дозам кортикостероидов), стероидзависимости и частых рецидивах нефротического синдрома, в случае появления осложнений, требующих отмены преднизолона.

Стандартный курс цитостатиков (per os):

Лейкеран 0,2 мг/кг/сут, эндоксан 2 мг/кг/сут в течение двух месяцев

Затем:

Лейкеран 0,1 мг/кг/сут, эндоксан 1 мг/кг/сут в течение двух месяцев

Пульс-терапия циклофосфамидом показана при быстро прогрессирующем гломерулонефрите, волчаночном нефрите в дозе 10-12-14