Нарушение иммунных реакций

При алкогольном поражении печени обнаруживается нарушение гуморального иммунитета, проявляющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением иммуноглобулина A вдоль стенки печеночных синусоидов. Кроме того установлено, что имеет место образование циркулирующих антиядерных и антигладкомышечных антител, наличие антител к мембране печеночных клеток и специфическому печеночному протеину, антител к алкогольному гиалину.

Аутоиммунные реакции на печеночные антигены могут запускаться ацетальдегидбелковыми комплексами.

Повышение коллагеногенеза

У больных алкоголизмом цирроз печени развивается на фоне фиброза в результате трансформации жирозапасающих клеток Ито в фибробласты и миофибробласты ( в клетках Ито активируется синтез проколлагена I типа и фибронектина). Основными стимулами образования коллагена являются: некроз клеток, гипоксия зоны 3, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, продукты ПСОЛ.

Значение гиперпродукции цитокинов

В периферической крови при злоупотреблении алкоголем появляются эндотоксины, образующиеся в кишечнике. Это связано с нарушением их детоксикации в РЭС и увеличением проницаемости стенки кишечника. Эндотоксины высвобождают цитохромы, ИЛ – 1, ИЛ – 2 и ФНО из непаренхиматозных органов. В крови повышается концентрация ФНО, ИЛ – 6 и ИЛ- 8 (активирует хемотаксис нейтрофилов и усиливает высвобождение лизосомальных ферментов). Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени. Это относится к анорексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбуминов. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Трансформирующий фактор роста бета стимулирует образование липоцитами коллагена. ФНО может подавлять метаболизм лекарственных веществ цитохромом Р450

Итак, механизм развития острых и хронических поражений печени под влиянием этанола имеет токсическую и аутоиммунную природу.

Следует помнить, что если у больного с желтухой наблюдается высокая активность гамма – глутамилтранспептидазы в сыворотке и макроцитоз, то имеет смысл заподозрить алкоголизм.

Холелитиаз (жкб)

Холелитиаз – это процесс камнеобразования. ЖКБ – обменное заболевание гепато-билиарной системы с образованием камней во внутрипеченочных протоках (холангиолитиаз), общем желчном протоке (холецистолитиаз) и желчном пузыре ( холелитиаз).

Чаще встречаются камни холестериновые и пигментные; очень редко кальциевые.

В основе процесса камнеобразования лежат:

• изменение состава желчи вследствие ее застоя;

• нарушение липидного обмена;

• наличие инфекционного фактора;

• состояние слизистой оболочки желчного пузыря;

Холестериновые камни

На образование холестериновых камней влияют следующие факторы: перенасыщение печеночной желчи холестерином, осаждение моногидрата холестерина в виде кристаллов и нарушение двигательной функции желчного пузыря.

Желчь на 85 – 95% состоит из воды. Холестерин, который не растворим в воде и в норме находится в желчи в растворенном состоянии, секретируется канальцевой мембраной в виде однослойных фосфолипидных пузырьков. В печеночной желчи, ненасыщенной холестерином и содержащей достаточное количество ЖК, пузырьки растворяются до липидных мицелл со смешанным составом. Последние имеют гидрофильную наружную поверхность и гидрофобную внутреннюю поверхность, содержащую холестерин. С включением ФЛ в стенки мицелл происходит их рост. Эти смешанные мицеллы способны удерживать холестерин в термодинамическом стабильном состоянии, которое характеризуется низким индексом насыщения (или литогенности) холестерином. Итак, основное значение для процесса камнеобразования имеет соотношение количества холестерина, ЖК и лецитина. Если количество ЖК недостаточно для формирования плотного слоя ( недостаточность ФЛ практически не встречается, синтез их в печени всегда достаточный), желчь становиться перенасыщенной (литогенной). При высоком индексе насыщения холестерином последний не может быть транспортирован в виде смешанных мицелл. Его избыток транспортируется в фосфолипидных пузырьках, которые нестабильны и могут агрегироваться. При этом формируются крупные многослойные пузырьки, их которых и осаждаются кристаллы моногидрата холестерина. У тучных людей имеется перенасыщение желчи холестерином в связи с тем, что количество секретируемого холестерина прямо пропорционально массе тела, а количество ЖК зависит от энтерогепатической регуляции и не зависит от массы тела.

Осаждение кристаллов моногидрата холестерина из многослойных пузырьков является ключевым звеном образования желчных камней. При этом способность желчи активизировать или подавлять осаждение играет большую роль, чем ее перенасыщение холестерином. Взаимодействие факторов, приводящих к осаждению холестерина, является сложным. В литогенной желчи повышена концентрация белка. К белкам, ускоряющим осаждение (пронуклеаторам), относятся муцин желчного пузыря, N – аминопептидаза, кислый L1 – гликопротеин, иммуноглобулин и фосфолипаза С. Аспирин уменьшает продукцию слизи желчным пузырем, поэтому он, как и другие нестероидные противовоспалительные средства, тормозит образование желчных камней. К факторам, замедляющим осаждение (ингибиторам) относятся аполипопротеины А1 и А2. УДХК, равно как и уменьшение насыщения желчи холестерином, также увеличивает время осаждения, что может быть использовано для профилактики рецидивов ЖКБ.

В формировании холестериновых камней велико значение функции желчного пузыря. В промежутках между приемами пищи желчный пузырь наполняется желчью из печени, концентрирует ее и во время еды выбрасывает в двенадцатиперстную кишку. В норме желчный пузырь освобождается от желчной замазки и продуктов распада, способных провоцировать образование желчных камней, особенно у людей с перенасыщенной холестерином желчью и коротким временем осаждения. Желчь из печени концентрируется за счет всасывания Na⁺ , Cl^- и НСО₃^- в виде почти изотонического раствора. Активный транспорт натрия и хлора слизистой оболочкой желчного пузыря сопряжен с осмотической диффузией воды из внеклеточного пространства. Концентрации ЖК, билирубина и холестерина, для которых стенка желчного пузыря фактически не проницаема, могут возрастать в 10 раз и более, но не обязательно в одинаковой степени. Поэтому по мере сгущения желчи и всасывания большого количества холестерина индекс насыщения желчи холестерином может снизиться.

Сокращение желчного пузыря находится под холинэргическим и гуморальным контролем. Холецистокинин вызывает сокращение и опорожнение желчного пузыря, усиливает секрецию жидкости и разведение желчи. Атропин снижает сократительную реакцию желчного пузыря на холецистокинин. Из других гормонов, влияющих на желчный пузырь, можно назвать мотилин (стимулятор) и соматостатин (ингибитор).

Длительное депонирование желчи в пузыре при его атонии и при голодании способствует повышению ее литогенных свойств. Отдельные порции желчи в пузыре длительное время не смешиваются друг с другом, а располагаются слоями. Таким образом, до тех пор пока желчный пузырь не сократился, один из этих слоев определенное время сохраняет свою литогенность, несмотря на поступление нелитогенной желчи. Связь между нарушением опорожнения желчного пузыря и повышением частоты образования желчных камней у больных, находящихся на длительном парентеральном питании, и у беременных свидетельствует о том, что застой в желчном пузыре является одним из факторов возникновения камней.

Формированию холестериновых камней может способствовать целый ряд факторов. Так, заболеваемость холелитиазом значительно чаще встречается в пожилом возрасте; ожирение сопровождается повышением синтеза и экскреции холестерина. При болезни Крона и резекции терминальной части подвздошной кишки снижается абсорбция и пул ЖК. Существенными факторами камнеобразования, кроме того, являются наследственная предрасположенность, употребление пищи с высоким содержанием рафинированных углеводов (повышают насыщение желчи холестерином) и низким содержанием растительных волокон, более длительное прохождение пищи по желудочно– кишечному тракту ( в желчи повышается концентрация вторичных ЖК, что делает ее более литогенной).

У женщин, особенно в возрасте до 50 лет, желчные камни встречаются в 2 раза чаще, чем у мужчин. Многорожавшие женщины заболевают чаще, чем нерожавшие. Неполное опорожнение желчного пузыря на поздних сроках беременности приводит к увеличению его остаточного объема, осаждению кристаллов холестерина и образованию в пузыре желчной замазки (желчной замазкой, или сладжем, называют густую взвесь кристаллов моногидрата холестерина, гранул билирубината кальция и других его солей). Пероральные контрацептивы приводят к усилению литогенных свойств желчи.

Длительный прием холестирамина способствует увеличению потери желчных солей, приводя к снижению общего пула ЖК и холелитиазу. Клофибрат, используемый в лечении гиперхолистеринемии и атеросклероза; увеличивает экскрецию холестерина в желчь и, тем самым, усиливает литогенность желчи. Полагают, что проникающие в желчь бактерии способны деконьюгировать желчные соли, в результате ЖК абсорбируются и растворимость холестерина уменьшается.

Таким образом, холестериновые желчные камни образуются тогда, когда холестерин желчи не может удержаться в растворенном состоянии. Такое состояние наблюдается при увеличении количества секретируемого холестерина или уменьшении общего пула ЖК. Нарушение равновесия межу факторами, активирующими и подавляющими осаждение холестерина в желчи, создает условия для кристаллизации холестерина и образования камней. Ухудшение моторной и других функций желчного пузыря превращает его в резервуар для формирования и роста камней.