1. Система алкогольдегидрогеназы (Алк дг)

На первом этапе этанол при помощи Алк ДГ окисляется до ацетальдегида. Этот процесс происходит в цитозоле. Находящийся в митохондриях и цитозоле ацетальдегид может оказывать повреждающее действие на клетку, вызывая разрушение мембраны и некроз. Ацетальдегид с помощью митохондриального фермента ацетальдегиддегидрогеназы (АлдДГ) превращается в ацетил –КоА. В дальнейшем ацетил – КоА может расщепляться до ацетата, который окисляется до углекислого газа и воды, либо, участвуя в цикле лимонной кислоты, превращается в другие важные биохимические соединения, в том числе в жирные кислоты. В процессе превращения алкоголя в ацетальдегид и далее в ацетил – КоА НАД играет роль кофактора и акцептора водорода. НАДН обеспечивает челночный транспорт в митохондриях, вызывает изменение отношения НАДН/НАД и окислительно – восстановительного потенциала печени. Образующийся водород замещает жирные кислоты в качестве топлива, что ведет к накоплению ТГ и жировой дистрофии печени. Изменяется окислительно – восстановительный потенциал печени, подавляется синтез белка, усиливается ПСОЛ.

Некроз зоны 3 влечет за собой снижение активности АлкДГ и АлдДГ печени.

Алк ДГ слизистой оболочки желудка может метаболизировать некоторое количество алкоголя, однако, у людей, злоупотребляющих алкоголем, атрофия слизистой желудка может привести к подавлению этого процесса.

Снижается активность цикла лимонной кислоты, что может вызвать нарушение окисления жирных кислот. Алкоголь усиливает синтез липопротеинов. НАДН может играть роль носителя водорода в процессе превращения пирувата в лактат, поэтому после приема алкоголя уровень лактата и молочной кислоты в крови повышается. Эти механизмы могут объяснять развитие гипогликемии после употребления алкоголя.

2. Цитохром Р450 – зависимая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС)

При помощи МЭОС метаболизируется 10 –15 % алкоголя. Она локализована в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В процессе микросомального перекисного окисления образуются потенциально опасные активные радикалы кислорода, которые могут активировать ПСОЛ. Предполагают, что МЭОС включается в метаболизм этанола при злоупотреблении им.

3. Каталазная система, окисляющая алкоголь, находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, роль ее второстепенна.

Поначалу при появлении избыточного количества алкоголя в гепатоцитах ферменты, ответственные за метаболизм этанола, временно усиливают свою активность. В результате скорость его окисления возрастает, и многие эффекты алкоголя сглаживаются, продолжительность их уменьшается.

При хроническом употреблении алкоголя скорость его окисления увеличивается.

При алкогольной интоксикации концентрация ацетальдегида и ацетата увеличивается в несколько раз, изменяется также соотношение восстановленных и окисленных форм кофермента дегидрогеназ (НАДН/НАД) за счет накопления НАДН. НАДН передает водород с помощью ферментов дыхательной цепи флавопротеинов и цитохромов активированному цитохромом Р450 кислороду. В итоге образуется вода и при сохранном окислительном фосфорилировании - три молекулы АТФ. Однако синтеза АТФ в полном объеме не происходит, большая часть энергии при алкогольной интоксикации рассеивается в виде тепла.

Ацетат, присоединяя с помощью фермента ацетилКоА – синтетазы кофермент ацетилирования КоА, превращается в ацетил КоА, который в обмене веществ занимает центральное положение. Он является отправной точкой трех важнейших метаболитических цепей. Окисление в цикле трикарбоновых кислот – цикл Кребса - служит основным источником энергии для клетки. При избытке ацетилКоА в цитоплазме клеток начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, нуждается в наличии НАДФН и ионов бикарбоната. НАДФН образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерина синтезируются липиды. Источником образования глицерина так же служит глюкоза. Расходование глюкозы на биосинтез липидов - причина гипогликемии, наблюдающейся при алкогольной интоксикации.

В условиях недостатка глюкозы избыток ацетил КоА не может расходоваться ни на синтез липидов, ни на образование холестерина, так как эти метаболитические пути требуют присутствия НАДФН, который образуется в пентозофосфатном цикле окисления глюкозы. Утилизация избытка ацетил КоА идет по пути образования кетоновых тел, что на ряду с накоплением свободного ацетата является причиной выраженного метаболитического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Заслуживает особого внимания развивающееся при метаболизме алкоголя увеличение соотношения НАДН/НАД, в результате чего уменьшается окислительно – восстановительный потенциал гепатоцита. Повышение соотношения НАДН/НАД ведет к увеличению синтеза глицеро –3 – фосфата, что сопровождается усилением эстерификации жирных кислот. В результате повышается синтез ТГ, нарушается окислительно – восстановительный потенциал гепатоцитов и возрастает накопление глицеро – 3 – фосфата в печени. Нарастание концентрации НАДН сопровождается увеличением синтеза печенью жирных кислот и снижением их бета – окисления митохондриями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются и другие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот.

Скорость бета – окисления жирных кислот снижается вследствие уменьшения активности карнитинпальнитоилтрансферазы, локализованной на внутренней мембране митохондрий. Увеличивается захват жирных кислот из плазмы за счет увеличения синтеза связывающего транспортного белка. Нарушается включение ТГ в состав липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени. Формируется жировая инфильтрация печени.

Увеличение соотношения НАДН/НАД приводит к нарастанию продукции печенью лактата и снижению его утилизации, уменьшению соотношения лактат/пируват с гиперлактацидемией. Последняя, способствуя развитию ацидоза, снижает способность почек экскретировать мочевую кислоту. Вторичная гиперурикемия у больных алкоголизмом может сопровождаться приступами подагры после эпизодов запойного пьянства. Повышение продукции лактата может стимулировать коллагеногенез в печени и увеличение активности коллагенпролингидроксилазы, которая участвует в накоплении коллагена.

Этанол способствует развитию гипоксии печени, увеличивая ее потребность в кислороде. Это связанно с тем, что регенерация жизненно важного для клетки акцептора водорода НАД из НАДН требует наличия кислорода.

Выделяют следующие эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:

• дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры.

• повреждающий эффект ацетальдегида;

• нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к эндогенным токсинам;

• нарушение иммунных реакций;

• повышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза;

Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры.

Два важнейших свойства обеспечивают нормальное функционирование мембран. Во - первых, из – за наличия углеводородной внутренней области фосфолипидные мембраны практически не проницаемы для большинства биологических молекул и ионов, и именно эта способность позволяет мембране осуществлять барьерную функцию. Во - вторых, двойной слой природных ФЛ представляет жидкую фазу, поэтому параллельно расположенные углеводородные хвосты могут скользить относительно друг друга; это придает мембране достаточную гибкость и вязкость.

Молекулярные механизмы повреждения клеточных мембран под влиянием алкоголя могут быть представлены следующим образом:

• снижение текучести и повышение проницаемости мембраны;

• нарушение включения гликопротеинов в мембраны;

• нарушение связывания и включения крупных лигандов;

• нарушение функции мембранных ферментов;

• образование аномальных митохондрий;

• изменение антигенных свойств мембраны.

Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны – ФЛ – и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембраны.

Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов и транспорт мелких лигандов. Присутствие ФЛ необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Наряду с этим ФЛ играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты - аденилатциклаза ( клеточная мембрана) и цитохромоксидаза ( митохондриальная мембрана).