Некроз гепатоцитов зоны 3

Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом, обычно оно вызвано его токсичным метаболитом (см. рис. 4)

Генетический дефект Ковалентное связывание

Лекарство ------токсический метаболит + клеточный белок некроз

Антиген

Повторная экскреция

Сенсибилизация Т –лимф.

Рис. 4 Механизм метаболитической и иммунной гепатотоксичности.

Ферменты, метаболизирующие лекарства, активируют химически стабильную форму препарата, превращая его в полярные метаболиты. Эти метаболиты - мощные алкилирующие, арилирующие и ацетилирующие агенты - ковалентно связываются с печеночными молекулами, необходимыми для жизнедеятельности гепатоцита, и в результате развивается некроз ( см. рис.5 ).

Лекарство

Р450

Метаболит

Свободные радикалы Полярный метаболит

ПСОЛ

Ковалентное..связывание Повреждение мембран макромолекулами клеток печени

Гибель клетки

Нарушения Са⁺⁺ – гомеостаза

Нарушение функции мембранных насосов

Снижение функции митохондрий

Рис. 5. Механизм прямого цитотоксического действия метаболитов на печень.

Вслед за этим начинают истощаться запасы детоксицирующих внутриклеточных веществ, в частности глутатиона. Кроме того, при окислительных реакциях с участием цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным электроном - так называемые свободные радикалы. Они могут ковалентно связываться с белками и ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран и активируя. ПСОЛ, приводят к их повреждению. В итоге в результате чрезмерной концентрации кальция в цитозоле и подавления функции митохондрий гепатоцит погибает. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства, а давление кислорода в крови синусоида минимальное. Развивается жировое перерождение гепатоцитов, а затем их некроз.