Метаболизм лекарств в печени

Метаболизм лекарств осуществляется в две фазы.

1 фаза. Как уже отмечалось выше, основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов ( в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром – С – редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Образующиеся вследствие окислительных реакций метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатоксические дериваты, которые могут играть роль в патогенезе лекарственных поражений печени. Некоторые окислительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моноаминооксидаза, алкогольная дегидрогеназа.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (рифампицин, гризеофульвин).

2 фаза Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами - глюкуронидами, сульфатом и глутатионом.

Образовавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200кДа также выделяются с желчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой. Препараты могут метаболизироваться последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При заболеваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2.

Система цитохрома Р450

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов в мембраносвязанной форме, обеспечивает метаболизм лекарств; при этом образуются токсические метаболиты. Идентифицировано около 50 изоферментов системы Р450, каждый из которых кодируется отдельным геном. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450 –I, Р 450 –II и Р 450 –III. На каждой молекуле цитохрома Р 450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства ( но не все). Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. При этом генетические различия каталитической активности фермента могут служить причиной развития идиосинкразии н а лекарство. Например, при аномальной экскреции изофермента Р450 –II– Д6 отмечается ухудшение метаболизма большинства бета– адреноблокаторов и нейролептиков.

Изофермент Р450 –II– Е1 участвует в образовании продуктов метаболизма парацетамола, Р450–III–А участвует в метаболизме циллоспорина, эритромицина и стероидов.

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Например, эталон индуцирует синтез Р450 –II- Е1 и, тем самым, увеличивает токсичность парацетамола (см. рис. ): значительное повреждение печени возможно при приеме 4-8 г препарата. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450 –II– Е1. Рифампицин и стероиды индуцирую Р450- III- А, метаболизирующий циклоспорин, нифедипин, эстрогены. Омепрозол индуцирует Р450-I-A. Этот фермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов и канцерогенов. Возможно, прием омепразола, увеличивает риск развития опухолей.

Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При гепатите, вызванном галотаном, в сыворотке крови появляются антитела к белкам микросом печени, поврежденным этим препаратом.

У детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев передозировки. При этом может существовать даже резистентность: так, при передозировке парацетамола у детей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых. У пожилых людей снижается выделение лекарств подвергающиеся в основном I стадии биотрансформации. Причиной этого является не снижение активности цитохрома Р450, а уменьшение объема печени и кровотока в ней.

Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.

У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения их синтез увеличивается. Лекарства могут влиять на любую стадию обмена билирубина. У новорожденных может возникнуть билирубиновая энцефалопатия под влиянием салицилатов или сульфаниламидов, которые конкурируют с билирубином за участки связывания на альбумине. У взрослых больных с синдромом Жильбера, хроническим активным гепатитом и первичным билиарным циррозом лекарства, влияющие на обмен билирубина, усиливают билирубинемию.

Реакции могут развиться на препараты, поступающие с молоком матери. Токсические эффекты синтетических препаратов витамина К у новорожденных могут быть следствием усиления гемолиза.

Контрастные вещества для холецистографии и рифампицин влияют на захват билирубина гепатоцитом и его внутриклеточный транспорт.

Лекарства, влияющие на канальцевую экскрецию билирубина (например, половые гормоны), могут вызвать холестаз.