Секреция желчи

Образование желчи происходит как на синусоидальной, так и на канальцевой поверхности мембраны гепатоцитов и является как интрацеллюлярным, так и парацеллюлярным процессом, протекающим с участием ряда энергозависимых транспортных процессов. В отличие от гломерулярной фильтрации в почках, которая протекает пассивно под действием гидростатических сил, в процессе образования желчи происходит активный перенос органических и неорганических компонентов в просвет канальцев и пассивный транспорт воды. Таким образом процессы секреции желчи сходны с процессами секреции в ацинусах поджелудочной железы, эпителии почечных канальцев.

Образование желчи включает в себя захват желчных кислот и других органических и неорганических ионов, транспорт их через синусоидальную мембрану, цитоплазму и канальцевую мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Процесс желчеобразования зависит от наличия определенных белков – переносчиков в синусоидальной и канальцевой мембранах. Роль движущей силы секреции выполняет Nа⁺, K⁺, АТФ – аза синусоидальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитом и окружающим пространством. Nа⁺, K⁺, АТФ – аза обменивает три внутриклеточных иона натрия на два внеклеточных иона калия поддерживая градиент концентрации натрия ( высокий снаружи, низкий внутри) и калия ( низкий снаружи, высокий внутри). В результате этого содержимое клетки имеет отрицательный заряд (-35мВ) по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Nа⁺, K⁺, АТФ – аза не обнаруживается в канальцевой мембране. Текучесть мембран может влиять на активность фермента.

Синусоидальная мембрана имеет множество транспортных систем для захвата органических анионов. Транспортный белок для органических анионов является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соеденений, включая ЖК. Захват коньюгированных ЖК осуществляется транспортным белком натрия таурохолата. В переносе белков через синусоидальную мембрану участвует белок, обменивающий Nа⁺/Н⁺ и регулирующий рН внутри клетки, а также котранспортный белок для Nа⁺/НСО. На поверхности синусоидальной мембраны происходит такой же захват сульфатов, ненасыщенных жирных кислот, органических катионов.

Транспорт ЖК в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит За – гидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют глутатион – S – трансфераза и белки, связывающие жирные кислоты. В переносе ЖК участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Транспорт белков жидкой фазы и лигандов, таких как иммуноглобулин А и липопротеины низкой плотности, осуществляется посредством везикулярного трансцитоза. Время переноса от синусоидальной к канальцевой мембране составляет около 10 мин. Данный механизм ответственен только за небольшую часть суммарного тока желчи и зависит от состояния микротрубочек.

Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки (большей частью АТФ зависимые), ответственные за перенос молекул в желчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются так же такие ферменты, как ЩФ, ГГТП. Перенос глюкуронидов и глютатион – S – коньюгатов (например, билирубина диглюкуронида) осуществляется с помощью канальцевого мультиспецифичного транспортного белка для органических анионов, перенос ЖК – с помощью канальцевого транспортного белка для ЖК. Ток желчи, не зависящий от ЖК, определяется транспортом глутатиона, а так же канальцевой секрецией бикарбоната.

Важная роль в транспорте веществ через канальцевую мембрану принадлежит двум ферментам семейства Р - гликопротеинов; оба фермента являются АТФ – зависимыми. Белок множественной лекарственной резистентности 1 переносит органические катионы, а так же осуществляет выведение цитостатических препаратов из раковых клеток, обуславливая их резистентность к химиотерапии( отсюда название белка). Белок множественной лекарственной резистентности 3 переносит ФЛ. При дефиците белка и, соответственно, недостатке в желчи ФЛ ЖК вызывают повреждение билиарного эпителия, воспаление дуктул и перидуктулярный фиброз.

Вода и неорганические ионы (в особенности натрий) экскретируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные плотные полупроницаемые контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу С. Повышение концентрации внутриклеточного кальция ингибирует секрецию желчи. Пассаж желчи по канальцам происходит благодаря микрофиламентам, которые обеспечивают моторику и сокращение канальцев.

Эпителиальные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный бикарбонатами секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи (так называемый дуктулярный ток желчи). В процессе секреции происходит выработка цАМФ, некоторых мембранных транспортных белков, включая белок, обменивающий Cl/НСО. Давление в желчных протоках, в норме составляет 15 – 25 см водного столба. Повышение давления до 35 см. вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи, развитию желтухи. Секреция билирубина и ЖК может полностью прекращаться, при этом желчь становится бесцветной (белая желчь) и напоминает слизистую жидкость.

Суммарный ток желчи у человека составляет примерно 600 мл/сутки. Образование канальцевой желчи делится на два типа: первый - желчеобразование, зависящее от секреции ЖК (примерно 225 мл/ сутки), определяемое, как отношение количества выделившийся в канальцы желчи к количеству секретируемых солей ЖК; второй - желчеобразование, не зависящее от секреции ЖК ( примерно 225 мл/ сут.), представленное активной секрецией неорганических электролитов и других веществ. Другими словами, связанное с секрецией кислоты желчеобразование представляет собой скорость потока желчи, зависящую от наличия в желчных канальцах осмотически активных желчных солей. Вода движется вслед за осмотически активными солями ЖК. Изменение осмотической активности может регулировать поступление воды в желчь. Образование желчи, не содержащей солей ЖК, обеспечивает продолжение тока желчи; секреция воды при этом обусловлена другими осмотически активными растворимыми веществами, такими как глутатион и бикарбонат.