2. Теория ложных нейротрансмиттеров.

Повышенный катаболизм белка и повышенное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью – валина, лейцина, изолейцина сопровождается поступлением в кровь значительных количеств ароматических аминокислот – фенилаланина, тирозина и триптофана, метаболизм которых в норме осуществляется в печени.

Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер.

Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных нейротрансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА. Последний преобразуется в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм исходных соединений протекает альтернативным путем с накоплением в ЦНС ложных нейротрансмиттеров: октопамина, фенилэтиламина, тирамина. Ложные нейротрансмиттеры конкурируют с норадреналином и дофамином за рецепторы, занимают их места и, тем самым, необратимо блокируют деятельность ЦНС.

Продукт метаболизма триптофана – серотонин – участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга, состояния сознания и цикла сон-бодрствование. При печеночной недостаточности гидроксилирование триптофана в печени снижается, он попадает в больших количествах в мозг, где трансформируется в серотонин. Последний вытесняет естественные передатчики и выступает в роли ложного нейротрансмиттера.

Продуктами внутрикишечного расщепления триптофана являются индол и скатол. При снижении антитоксической функции печени они попадают в больших количествах в головной мозг, где оказывают токсическое действие на ЦНС. Триптофан снижает токсический порог некоторых веществ, в первую очередь аммиака.

3. Теория усиленной гамк (j-аминомасляная кислота) – эргической передачи.

ГАМК представляет собой основной тормозной нейромедиатор в головном мозге. Он синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдегидрогеназы и накапливается в везикулах. Медиатор связывается по специфическим ГАМК- рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов, после поступления в клетку ионов хлора развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов.

ГАМК синтезируется кишечными бактериями, поступает в портальный кровоток и метаболизируется в печени. При печеночной недостаточности она попадает в системный кровоток.

При печеночной энцефалопатии часто развивается алкалоз. Это может быть связано с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком. Калий выходит из ганглионарных клеток мозга в обмен на ионы натрия и водорода, что ведет к внутриклеточному ацидозу и внеклеточному алкалозу. Кроме того, известно, что при синтезе мочевины расходуется бикарбонат. Снижение активности цикла мочевины ведет в повышению уровня бикарбоната в плазме, развитого метаболического алкалоза.

Гипоксия увеличивает чувствительность головного мозга к аммиаку. Стимуляция дыхательного центра ведет к увеличению глубины и частоты дыхания, в результате развиваются гипокапния и снижение церебрального кровотока.

Исходя из разобранных механизмов, очевидно, что факторы, которые увеличивают распад азотсодержащих продуктов под действием бактерий в кишечнике или усиливают чувствительность мозга к этим токсинам, или же повышают проницаемость мозгового барьера, предрасполагают к печеночной энцефалопатии. К ним относятся следующие: повышенный распад белков, связанный со значительным содержанием их в диете или гастроинтестинальными кровотечениями, применение седативных средств, алкоголя, диуретических препаратов, которые вызывают гипокалиемию и алкалоз, способствующие прохождению аммиака через гематоэнцефалический барьер; парацентез и хирургические вмешательства.

Печеночная кома – финал печеночной энцефалопатии. Для нее характерны нарастающая печеночно-клеточная желтуха, повышение температуры тела, метаболический ацидоз, гипогликемия, нарушение белкового и аминокислотного обменов, признаки выраженной интоксикации, расстройства дыхания (дыхание Чейн-Стокса или Куссмауля) и функции сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, уменьшение ОЦК и сердечного выброса), отсутствие сознания, исчезновение реакции на болевые раздражители, ригидность мышц конечностей и затылка, патологические рефлексы, паралич сфинктеров, отсутствие реакции зрачков на свет.

Различают 2 варианта печеночной комы:

1. Эндогенная или печеночно-клеточная кома возникает при массивном некрозе гепатоцитов, интоксикации организма продуктами азотистого обмена и аутолиза гепатоцитов вследствие нарушения антитоксической функции печени. Этот вид характерен для печеночной недостаточности при острой дистрофии печени (вирусные гепатиты, цирроз печени, отравление гепатотропными ядами и др.).

2. Экзогенная или шунтовая (порто-кавальная) кома возникает при портальной гипертензии и развитии порто-кавальных анастомозов (через геморроидальные и пищеводные вены), когда значительная часть крови "сбрасывается", минуя печень, в общий кровоток, что ведет к интоксикации организма продуктами, всасывающимися из кишечника. Особенности этой комы: сравнительно небольшое расстройство желчеобразования и желчевыделения (желтуха часто отсутствует); возникновение связано с состоянием кишечного пищеварения и характером потребляемой пищи (избыток белка в рационе).

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ.

Это синдром печеночной недостаточности, проявляющийся кровоизлияниями на коже и подкожной клетчатке, кровоточивостью десен, спонтанными носовыми кровотечениями, гематурией. В основе развития геморрагического диатеза лежит недостаточность белковосинтетической функции печени и дефицит витамина К, необходимого для синтеза многих факторов свертывания. Дефицит витамина К развивается из-за плохого всасывания (вследствие нарушения выработки и выделения желчи) и сниженной способности печени его накапливать. Первым исчезает наиболее быстро обновляющийся фактор VII (что проявляется увеличением ПВ при нормальном АЧТВ), а затем и другие факторы свертывания – II, IX, X (удлиняется как ПВ, так и АЧТВ). Одновременно нарушается выработка факторов противосвертывающей системы (антитромбина III, протеинов С и S), что чревато развитием ДВС-синдрома с коагулопатией потребления. Уменьшается количество и падает функциональная активность тромбоцитов вследствие гиперспленизма (повышенное разрушение клеток крови и торможение костномозгового кроветворения с развитием панцитопении).

ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ.

Портальная гипертензия – это комплекс расстройств, развивающихся в результате нарушения кровотока в портальных сосудах, печеночных венах или нижней полой вене и последующего повышения давления в системе воротной вены как причина нарушения функций печени, связанных с ними патологических сдвигов обмена веществ, перераспределения внеклеточной жидкости между жидкостными секторами организма.

В норме давление в воротной вене колеблется от 5 до 10 мм рт. ст. или 70-140 мм вод. ст.

Выделяют внутри- и внепеченочную формы портальной гипертензии. Внутрипеченочная портальная гипертензия обусловлена нарушением кровотока в самой печени. Различают 3 вида этой гипертензии:

• постсинусоидальная (веноокклюзионная болезнь, алкогольный центролобулярный гиалиновый склероз);

• синусоидальная (цирроз, алкогольный гепатит, амилоидоз печени, цитотоксические препараты, интоксикация витамином А);

• пресинусоидальная (шистосомоз, начальная стадия первичного билиарного цирроза, хронический активный гепатит, врожденный фиброз печени, саркоидоз, токсические вещества – медь, мышьяк, интенсификация эритропоэза в печени плода).

Внепеченочная форма портальной гипертензии может быть вызвана под- и надпеченочными причинами. Подпеченочные причины – тромбоз, инвазия и сдавление опухолью воротной или селезеночной вен, увеличение кровотока при идиопатической тропической спленомегалии. Надпеченочные причины – перетяжки, инвазия опухолью или тромбоз (синдром Бадда-Хиари) печеночной вены, нижней полой вены, повышение давления в предсердиях (например, при констриктивном перикардите), кардиомиопатия, болезни сердца с поражением клапанов.

Величина давления в сосудистой системе прямо пропорциональна кровотоку и резистентности этой сосудистой системы. Развитие портальной гипертензии обусловлено увеличением как сосудистого сопротивления, так и портального кровотока. Основным гемодинамическим нарушением при портальной гипертензии является увеличение сопротивления кровотоку в воротной вене. Оно бывает механическим вследствие нарушения архитектоники печени и образования узлов при циррозе, либо при обструкции воротной вены. Кроме того, его могут обусловить другие внутрипеченочные факторы, например коллагенизация пространства Диссе, набухание гепатоцитов и повышенное сопротивление в портосистемных коллатералях. Внутрипеченочное увеличение сопротивления кровотоку в воротной вене может носить динамический характер. Так, миофибробласты могут расслабляться, а эндотелиальные клетки синусоидов и клетки Ито содержат сократительные белки, которые могут обусловить "спазм".

Единая для всей печени синусоидальная сеть при циррозе расчленяется соединительнотканными перегородками на множество изолированных фрагментов. Образующиеся вследствие регенерации и фиброза ложные дольки имеют свою синусоидальную сеть, значительно отличающуюся от нормальных печеночных долек. Синусоидальная сеть ложных долек во много раз больше, чем нормальных, она лишена сфинктерных механизмов, регулирующих приток крови. Кроме того, сосудистые сплетения соседних долек анастомозируют между собой. По этим анастомозам соединяются ветви воротной вены, печеночной артерии непосредственно с ветвями печеночных вен, т.е. развиваются прямые портопеченочные шунты.

Если при портальной гипертензии в силу какой-либо причины (прием пищи, адаптивно-компенсаторное возрастание минутного объема кровообращения и др.) происходит рост поступления крови в систему воротной вены, то для поддержания адекватной объемной скорости продвижения крови через печень к сердцу растет давление крови в сосудах органов брюшной полости, из которых кровь оттекает в воротную вену. Этот рост давления происходит посредством перенаполнения данных внутренних органов кровью. В результате происходит секвестрация части объема циркулирующей крови в органах брюшной полости, вызывающая гиповолемию.

В ответ на гиповолемию через адренергический спазм приводящих артериол нефрона и прямую нейрогуморальную симпатическую стимуляцию юкстагломерулярного аппарата почек активируется ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм. Рост активности альдостерона в циркулирующей крови увеличивает общее содержание натрия в организме и объем внеклеточной жидкости. Рост объема внеклеточной жидкости может увеличить объем циркулирующей крови, что приводит к еще большей секвестрации во внутренних органах, кровь из которых оттекает в воротную вену. Поэтому остается малой та часть крови, которая может быть задействована для транспорта кислорода и энергопластических субстратов на системном уровне.

Расширение сосудов внутренних органов – наиболее важный фактор, поддерживающий гипердинамический тип кровообращения при портальной гипертензии; развивается коллатеральное кровообращение, которое осуществляется не только по внутрипеченочным шунтам, но и по внепеченочным портокавальным анастомозам. По последним кровь продвигается из внутренних органов в обход воротной вены и печени к сердцу. Кровообращение в обход активной паренхимы значительно ухудшает метаболизм печеночных клеток, приводит к периодической бактериемии и эндотоксинемии с лихорадочными эпизодами. Направлениями коллатерального кровотока при портальной гипертензии являются:

• прямо из воротной вены вдоль желудка вверх по пищеводу в направлении к анастомозам с межреберными венами;

• по сосудистой сети части селезенки, находящейся между диафрагмой и задней стенкой полости живота;

• по пупочной вене ("голова медузы");

• по геморроидальным венам.

Гипердинамический тип кровообращения во внутренних органах обеспечивается сочетанием многих факторов; вероятно, он определяется соотношением вазодилататоров и вазоконстрикторов. Эти вещества могут образовываться в гепатоцитах, или недостаточно разрушаться ими, или вообще не достигать гепатоцитов, образуясь в кишечнике и проходя через внутри- или внепеченочные венозные шунты.

Важную стимулирующую роль играют эндотоксины и цитокины, образующиеся в кишечнике. Под влиянием эндотоксинов в эндотелии сосудов синтезируются оксид азота – мощный короткоживущий медиатор расслабления сосудов и эндотелии –1- вазоконстриктор.

Коллатеральный кровоток по венам пищевода при портальной гипертензии обуславливает их характерные расширения, которые называют варикозами. Возможны разрывы вен пищевода в местах их варикозных расширений и, как следствие, массивная кровопотеря.

Застой крови в органах при портальной гипертензии ведет к увеличению их размеров. В частности растут размеры и масса селезенки, т.е. развивается спленомегалия. Застой крови и высокое давление крови в органе могут служить причиной тромбоза ее сосудов и инфаркта селезенки. В результате застоя крови в селезенке происходит избыточная активация находящихся в ней клеток системы мононуклеарных фагоцитов, что обуславливает повышенный уровень деструкции в ней тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов.

Портальная гипертензия может способствовать тромбозу мезентериальных сосудов, развитию кишечной непроходимости, некрозу стенки кишки и перитониту.

АСЦИТ.

Асцит (брюшная водянка) – это скопление свободной жидкости в брюшной полости вследствие роста сосудистого сопротивления на уровне печеночных синусоидов, приводящее к увеличению объема живота. Асцитическая жидкость представляет собой как бы ультрафильтрат плазмы. Она постоянно обменивается с кровью через обширную сеть капилляров в висцеральной брюшине. Компоненты ее находятся в динамическом равновесии с составляющими плазмы.

Механизмы возникновения асцита.

1. Теория "избыточного наполнения сосудистого русла". Портальная гипертензия и повышенное венозное давление в печени передается на синусоиды, являющиеся висцеральной барорецепторной зоной и имеющие богатую пресинусоидальную иннервацию. Повышение синусоидального гидростатического давления при внутрипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транссудацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов в пространства Диссе.

2. Теория "недостаточного наполнения сосудистого русла".

Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения синтеза белков, нарушения их усвоения при печеночной недостаточности, способствует снижению онкотического давления плазмы крови и пропотеванию интерстициальной жидкости в полость брюшины. Накопление асцитической жидкости приводит к снижению эффективного, т.е. участвующего в циркуляции, объема плазмы, так как значительная ее часть депонирована в сосудах брюшной полости. Уменьшение эффективного объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек. Ренин в свою очередь усиливает образование ангиотензина І из синтезируемого печенью ангиотензиногена. Ангиотензин 1 превращается в ангиотензин II. Последний приводит не только к снижению гломерулярной фильтрации и почечного кровотока, но и повышает секрецию антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников. Развитию вторичного гиперальдостеронизма способствует уменьшение инактивации гормона в гепатоцитах. Под влиянием альдостерона увеличивается реабсорбция натрия и экскреция калия в дистальных отделах почечных канальцев и возрастает реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев со снижением толерантности к водной нагрузке.

Повышенная потеря калия и водорода на фоне гиперальдостеронизма приводит к снижению содержания калия, магния в сыворотке крови и метаболическому алкалозу. Несмотря на снижение экскреции натрия с мочой, развивается гипонатриемия, так как большая часть натрия переходит в интерстициальную и асцитическую жидкость.

3. Гипотеза дилатации периферических артерий (рис. 2).

Согласно этой гипотезе при печеночной недостаточности расширяются периферические артерии и открываются артериовенозные анастомозы. Это приводит к снижению кровенаполнения артерий, увеличению сердечного выброса и повышению уровня ренина, альдостерона, вазопрессина и норадреналина. В результате происходит сужение сосудов почек, задержка воды и натрия и в итоге развитие гепаторенального синдрома.

При хронических заболеваниях печени ключевую роль в развитии асцита играют сосудорасширяющие вещества – оксид азота, субстанция Р, синтезируемые эндотелиальными клетками под влиянием эндотоксинов и цитокинов, которые проникают в кровоток в результате повышения проницаемости кишечной стенки и наличия портосистемных шунтов.

	Расширение периферических сосудов
	Уменьшение эффективного объема артериальной крови
	Повышение уровня ренина, альдостерона, вазопрессина Активация симпатической нервной системы
	Задержка натрия и воды Сужение сосудов почек
	Увеличение объема циркулирующей плазмы + портальная гипертензия
	Асцит

Рис.2. Гипотеза дилатации периферических артерий.

4. Теория усиленного лимфообразования.

Известно, что печеночная синусоида – это капилляр, стенки которого обладают наибольшей проницаемостью среди всех других микрососудов организма. Любое увеличение гидростатического давления крови в синусоидах печени повышает ультрафильтрацию жидкости из их просвета, лимфообразование и лимфоотток из паренхимы печени. Лимфоотток может стать столь интенсивным, что начинается фильтрация лимфы через капсулу печени в брюшную полость. Причина фильтрации лимфы – это преобладание образования лимфы над объемной скоростью ее тока в результате роста гидростатического давления в просвете лимфатических сосудов. Концентрация белка в асцитической жидкости преобладает над его содержанием в плазме, т.к. лимфа оттекает из основного локуса синтеза протеинов – печени. Лимфообразование возрастает и в стенке кишечника. Причем, кишечная лимфа содержит в большом количестве липиды, поступившие в ходе всасывания. Это обуславливает преобладание содержания липидов в асцитической жидкости над их концентрацией в плазме крови. Усиленное функционирование лимфатической системы в некоторой степени способствует разгрузке венозной сети, но в дальнейшем развивается динамическая недостаточность лимфообращения и асцит нарастает.

Вероятные механизмы асцита при циррозе печени представлены на рис. 3.

Цирроз печени
Снижение синтеза альбуминов				Обструкция внутрипеченочных сосудов
Гипоальбуминемия
Снижение онкотического давления плазмы				Повышение венозного давления в портальной системе
Увеличение образования лимфы в печени		Асцит		Блок венозного оттока из печени
Вазодилатация и артериовенозное шунтирование		Снижение эффективного объема плазмы		Изменения брюшины
		Активация волюм-рецепторов
Выброс ренина
		Уменьшение ПГЕ2 в почках		Повышение уровня ПНУФ
Ангиотензин II
	Активация СНС	Снижение канальцевой реабсорбции Nа		Снижение уровня ККС
Альдостерон
		Снижение содержания Nа в моче

Рис. 3. Вероятные механизмы асцита при циррозе печени.