1. Токсическая теория.

Роль основных токсинов играют аммиак и меркаптаны. Аммиак – ключевое промежуточное вещество азотистого обмена, основным источником которого является пищевой белок. Освобождение аммиака в кишечнике происходит с участием бактериальных аммиакообразующих ферментов, главным образом уреазы, расщепляющей мочевину до аммиака. Он всасывается и по системе воротной вены попадает в печень. При прохождении крови через печень из нее извлекается 70-80% аммиака, подвергающегося детоксикации в орнитиновом цикле с образованием мочевины. Не включившийся в цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, в которых из различных амино- и кетокислот (глутамат, кетоглутарат и др.) и аммиака под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Оба этих пути служат для предотвращения попадания токсичного аммиака в системный кровоток. В небольших количествах аммиак образуется в процессе метаболизма в ткани мозга, почек, миокарда и др. Основной путь утилизации его в клетках различных органов – синтез глутамина. В головном мозге цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака проходит различными путями. В астроцитах под влиянием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиака синтезируется глутамин, что является защитным механизмом, позволяющим избежать токсического действия значительных концентраций аммиака. В условиях избытка аммиака запасы глутамата истощаются и происходит накопление глутамина (рис.1).

При печеночной энцефалопатии скорость метаболизма аммиака в печени значительно снижается. Кроме того, аммиак попадает в общий кровоток по порто-кавальным анастомозам с выключением из печеночного метаболизма.

Механизм токсического действия аммиака на клетки головного мозга при печеночной энцефалопатии связан с нарушением энергетического обмена в нейронах. Неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, клеточные мембраны нейронов и мембраны митохондрий. В митохондриях идет ферментативная реакция, в результате которой из иона аммиака и L-кетоглутарата образуется глутамин. Происходит отток L-кетоглутарата и глутамата из цитратного цикла, снижение скорости окисления глюкозы и образования АТФ в ткани мозга, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга.

Белки/бактерии кишечника	Снижение выведения через печень	Снижение метаболизма в мышцах
	Аммиак	Нарушение пути проведения возбуждения
	Повреждения астроцитов	Увеличение уровня глутамина
		Глутамат

Рис. 1 Аммиак: источники образования и роль в патогенезе печеночной энцефалопатии.

Аммиак, не включившийся в орнитиновый цикл, в присутствии глутаминсинтетазы и АТФ превращается в глутаминовую кислоту, а затем глутамин. Кроме того, усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отек и уменьшение нейротрансмиттера глутамата.

Накопление аммиака, изменение соотношения глутаминовой кислоты, L-кетоглутарата, глутамина в ткани мозга, особенно в клетках дыхательного центра, способствует его активации. Это ведет к возникновению гипервентиляции и респираторного алкалоза. При нормальном рН существует равновесие между содержанием аммония в средах. Изменение рН согласно "неионной диффузии аммиака", стимулирует его миграцию из среды с более высоким рН. Поэтому при алкалозе концентрация аммиака в клетках увеличивается, при ацидозе – снижается.

Таким образом, полагают, что при печеночной энцефалопатии основные механизмы действия аммиака заключаются в прямом воздействии на мембраны нейронов и в опосредованном нарушении функций нейронов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В развитии печеночной энцефалопатии имеет значение повышение концентрации сульфатированных (метионин, цистеин) аминокислот. Известно, что метионин расщепляется в кишечнике до аммиака и меркаптанов. Меркаптаны подвергаются детоксикации в печени путем сульфатной конъюгации. Одним из продуктов конъюгации является диметилсульфид, который элиминируется легкими. В условиях гипераммониемии снижается активность сульфатной конъюгации. Запах изо рта при печеночной недостаточности обусловлен избытком меркаптанов в выдыхаемом воздухе.