Метаболизм белков и аминокислот в мышцах

Метаболизм АКРУЦ в мышцах

• Мышцы – наиболее важный участок деградации аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АКРУЦ): вал, иле, лей.

• Эти соединения катаболизируют до сукцинил-КоА (иле, вал) и ацетил-КоА (лей).

Механизм электромеханического сопряжения

Особенности биохимии миокарда

• Аэробная ткань (7-20% всего кислорода)  аэробные изоферменты.

• ЛДГ₁ и ЛДГ₂

• КФК2 (MB-изоформа).

• Высокая скорость ЦТК, -окисления ЖК, очень низкая – анаэробного гликолиза.

• Энергосубстраты – ЖК, глюкоза, лактат. Кетоновые тела.

• Особенно активно из крови миокард извлекает ненасыщ. ЖК – олеиновую кислоту.

• Интенсивный метаболизм АМК  АлАТ, АсАТ.

• СР развит хорошо, однако Ca²⁺ поступает из внеклеточной среды.

• На сарколемме высокая активность АТФ-аз.

Заболевания мышц

Мышечные дистрофии

Миозин, актин, тропомиозин и тропонин вместе составляют три четверти всех белков, сосредоточенных в мышечных волокнах. Оставшаюся долю составляют более 20 других белков. Они осуществляют такие функции как прикрепление и организация нитей в саркомере, связывание саркомера с плазматической мембраной и внеклеточным матриксом. Мутации генов, которые кодируют эти белки, приводят к различным мышечным заболеваниям.

Наиболее часто мышечные дистрофии развиваются вследствие мутации гена, кодирующего белок - дистрофин.

Ген дистрофина огромен по размеру. Он содержит 79 экзонов, состоящих из 2,3 миллионов пар нуклеотидов. То есть, один этот ген занимает 0,1% всего человеческого генома (3 х 10⁹ пар нуклеотидов) и почти половину генома E.coli.

Вероятно, такие большие размеры делают этот ген чрезвычайно подверженным делециям. Если мутация такого рода приводит к изменению рамки считывания генома, дистрофин не будет синтезироваться. В таком случае развивается очень тяжелое заболевание, известное под названием "мышечная дистрофия Дюшена". Если делеция сводится только к удалению некоторых экзонов, образуется укороченный белок и развивается сравнительно мягкая форма заболевания, известного как "мышечная дистрофия Беккера". Ген дистрофина локализован на Х хромосоме, поэтому эти два заболевания поражают мужчин, унаследовавших его обычным Х-сцепленным путем.

Миастения гравис

Это аутоиммунное заболевание возникает вследствие поражения нервномышечных синапсов. У больных отмечается сниженный потенциал концевой пластинки. Повторная стимуляция приводит к тому, что этот потенциал становится слишком малым для запуска последующих событий, связанных с проведением в миоциты нервного импульса. В результате мышечные волокна прекращают сокращаться. Назначение ингибитора ацетилхолинэстеразы постепенно может восстановить сократимость за счет того, что больше ацетилхолина будет оставаться в синапсе.

У больных миастенией гравис количество рецепторов к ацетилхолину в нервномышечных синапсах составляет только 20% от нормального. Получены доказательства того, что потеря рецепторов обусловлена выработкой в организме аутоиммунных антител к ацетилхолиновым рецепторам. Однако до настоящего времени неизвестны причины, по которым у человека начинают вырабатываться эти антитела.

Сердечные миопатии

Сердечная мышца, подобно скелетным мышцам, содержит в своем составе, вдобавок к актину и миозину, множество белков. Мутации их генов могут приводить к ослаблению стенки сердечной мышцы и, благодаря этому, расширению сердца. Тяжесть состояния зависит от конкретной мутации (к настоящему времени их известно более 100). Некоторые мутации достаточно опасны, поскольку они могут привести к внезапному развитию тяжелой сердечной недостаточности у молодых людей, которые кажутся здоровыми и активными.

Биохимические основы развития сердечной недостаточности (СН)

• Нарушение энергетического метаболизма.

• Дефицит O₂ (ишемия, гипоксия, аноксия)

• Несоответствие нагрузки функциональной воможности миокарда

• Дефицит субстратов (Гл, ЖК, КТ, лактат, ПВК и др.)

• В саркоплазме накапливается Ca²⁺

• Митохондрии аккумулируют значительную часть Ca²⁺

• Разобщение дыхания и фосфорилирования.

Разобщение дыхания и фосфорилирования

• Поступление Ca²⁺ в МХ снижает мембранный потенциал (Δψ)  энергодефицит.

• Гидроксиаппатит плохо растворим  уменьшается резерв фосфата.

Формирование кислородного голода в миокарде

Роль Ca²⁺ в снижении функциональности миокарда

Последовательность событий в формировании СН

• При сердечной недостаточности (СН):

• Слабая мышечная стенка растягивается (дилатация).

• Повышается синтез коллагена  рубцевание миокарда  препятствует дилатации  снижается эластичность.

• Ca²⁺  ↑ анаэробный гликолиз  ↑образование волокон белого типа  гипертрофия миокарда  усиление биосинтеза мышечных белков.

• Ca²⁺ активирует процессы перекисного окисления (↑ NADH).

Биохимическое обоснование коррекции СН (1)

• Аэрация миокарда

• Нормализация кровообращения

• Нормализация ионного и энергетического баланса

• Препараты K⁺ (печеный картофель, изюм, урюк и т.п.)

• Инъекции препаратов глюкозы, инсулина и K⁺

• Сердечные гликозиды (из наперстянки, ландыша, строфанта Комбе) – дигитоксин, дигоксин, дигонин, конваллятоксин, строфантин K.

• Высокоспецифичные ингибиторы Na⁺/K⁺-АТФазы.

• Применение ингибиторов кальциевых каналов и антагонистов Ca²⁺.

• Препараты, увеличивающие уровень АТФ в миокарде

• Рибоксин (инозин)

• Аспаркам, панангин (глу, асп, K⁺, Mg²⁺)

• Инозин → ИМФ (+асп) → Аденилосукцинат → АМФ → АДФ → АТФ

• L-Карнитин (Элькар)

• Осуществляет транспорт ЖК в МХ.

• Антиоксиданты (компл. вит. C, A, E)

Бетаин – аналог SAM.

Доцент кафедры биологической химии, Коваль А. Н. ___________

19.10.2006

1 Креатин образуется в печени из аргинина, глицина и метионина. Оттуда с кровотоком он попадает в мышцы и мозг. Креатин фосфат образуется из АТФ и креатина (рис.17.13) в период мышечного расслабления. Эту реакцию катализирует фермент креатин фосфокиназа. Определение его активности широко используется в клинической практике для диагностики острых и хронических заболеваний мышц.