Пролонгированные теофиллины

(см. раздел: средства неотложной помощи).

Комбинированное лечение бета2-агонистами пролонгированного действия с игкс

см. раздел: средства неотложной помощи).

Пероральные противоаллергические препараты

Место в терапии. В ряде стран для лечения легкой и среднетяжелой аллергической БА были предложены различные противоаллергические средства: траниласт, репиринаст, тазаноласт, пемироласт, озагрел, целатродаст, амлексанокс и ибудиласт.

В целом их противоастматическое действие является ограниченным, поэтому прежде чем давать рекомендации по включению этих препаратов в схемы длительной терапии БА, необходимы исследования по их сравнительной эффективности.

Побочные эффекты. При приеме некоторых из этих препаратов возможен седативный эффект.

Другие препараты для поддерживающей терапии

Место в терапии. Предлагались различные схемы тераии, направленные на снижение дозы пероральных ГКС у больных тяжелой БА.

Эти препараты должны применяться только у специально отобранных пациентов под контролем специалиста по лечению БА, так как кроме возможного стероидсберегающего эффекта эти средства могут обладать не менее выраженными серьезными побочными эффектами.

В двух метаанализах стероидсберегающего действия низких доз метотрексата была отмечена невысокая эффективность терапии при сравнительно высокой частоте побочных эффектов.

Возможность несколько уменьшить выраженность побочных эффектов ГКС была недостаточно значительной, чтобы перевесить риск побочных эффектов метотрексата.

У некоторых пациентов была показана эффективность циклоспорина и препаратов золота.

Макролид тролеандомицин обладает небольшим стероидсберегающим эффектом при назначении вместе с системным метилпреднизолоном, однако причиной этого эффекта может быть замедление метаболизма ГКС под действием макролида, следовательно, такая комбинация вряд ли приведет к

уменьшению нежелательных эффектов ГКС. Тем не менее продолжаются исследования других эффектов длительной терапии макролидами.

Внутривенное введение иммуноглобулина не рекомендуется.

Побочные эффекты.

Применение макролидов часто сопровождается тошнотой, рвотой, болями в животе и иногда гепатотоксическим эффектом.

Метотрексат также вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, в редких случаях диффузные изменения паренхимы печени и легких, а также гематологические и тератогенные эффекты.

Средства неотложной помощи

Препараты для облегчения симптомов принимают по потребности; эти лекарственные средства действуют быстро, устраняя бронхоспазм и купируя его симптомы.

К этой группе относятся бронхолитики. Препараты выбора -ингаляционные β2-агонисты быстрого действия. Кроме того, используются ингаляционные антихолинергические средства, теофиллин короткого действия и пероральные β2-агонисты короткого действия.

Классификация бронхолитиков по механизму действия:

А) Стимуляторы адренорецепторов:

1. Неселективные (изопреналин, орципреналин)

2. Селективные (короткого и пролонгированного действия)

Б) М-холиноблокаторы

-четвертичные производные атропина (ипратропия бромид (АТРОВЕНТ), тиатропия бромид (СПИРИВА), окситропия бромид;

В) Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины)

- теофиллины

β2-агонисты

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1–1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол – синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол–о–метилтрансферазы – КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b–адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов. По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a–b–агонистом, а изопротеренол – первым короткодействующим неселективным b–агонистом .

Первым селективным b₂–агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a– и b₁–рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b₂–агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b₂–агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b–агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b₂–адренорецепторы. Вместе с тем b₂–агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b₁–b₂–агонистом изопротеренолом.

Некоторые различия в селективности b₂–агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3–5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b–агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4–6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов.

Появившаяся возможность приема отдельных b₂–агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a– и b₁–адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов.

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b₂–агонистов – сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол – высокоселективный b₂–агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол, также являющийся высокоселективным b₂–агонистом с 12–часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола. Уже в первые годы применения пролонгированных b₂–агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b₂–агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу–мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b₂–агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b₂–агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более).

КЛАССИФИКАЦИЯ СЕЛЕКТИВНЫХ β2-агонистов:

А) ИНГАЛЯЦИОННЫЕ:

1.КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ (действие 4-6 ч):

- сальбутамол (ДАИ (ВЕНТОЛИН, САЛОМОЛ ЭКО ЛЕГКОЕ ДЫХАНИЕ), ДПИ (САЛЬБЕН), р-р для небулайзера (САЛЬГИМ)),

- фенотерол (БЕРОТЕК (ДАИ, р-р для небулайзера)),

-тербуталин (БРИКАНИЛ (ДАИ, ДПИ));

- репротерол и пирбутерол.

2. ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (действие 10-12 ч):

-сальметерол (СЕРЕВЕНТ);

- формотерол (ФОРАДИЛ, ОКСИС, АТИМОС);

- индекатерол (КИ, длительность действия 24 ч).

Б) НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ: табетированные и для парентерального введения формы сальбутамола (сальтос, вольмакс), фенотерола и тербуталина. Фармакодинамика - Стимуляция b–адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G–протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин–3,5–монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций–активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b₂–агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ.

 

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b₂-агонистов (объяснения в тексте). К_Са - большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ - аденозинтрифосфат; цАМФ - циклический аденозин-3,5-моносфат

b₂–агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b–адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b₂–агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

 

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b₂-агонистов (объяснения в тексте). Э - эозинофил; ТК - тучная клетка; ХН - холинергический нерв; ГмК - гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen, продолжительность и время начала действия b₂–агонистов связаны с их физико–химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол – гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол (эффект через 15-20 минут), созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола (эффект через 1-3 минуты) меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b–адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b₂–адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

 

Рис. 3. Механизм действия b₂-агонистов(объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b₂–рецепторов относительно формотерола.

Селективные b₂–агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров – R и S. Установлено, что фармакологическая активность R–изомеров в 20–100 раз выше, чем S–изомеров. Показано, что R–изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. В то же время S–изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R–изомер (левалбутерол). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол, так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S–изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений).

- Частое регулярное применение ингаляционных b₂–агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b–адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G–протеином и аденилатциклазой). При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»–регуляция). Нужно отметить, что b–рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину – нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b₂–агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b₂–агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b₂–агонистов.

Индивидуальную вариабельность ответа на b₂–агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b₂–адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b₂–адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта.

Цель применения селективных b₂–агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a– и b₁–рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b₂–агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b₂–адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a– и b₁–адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b₂–агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5–10 раз превышают допустимую суточную дозу.

b₂–рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b₂–рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b₂–адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов. И в то же время b₂–рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b–адренорецепторов, и в правом предсердии – 26% всех b–адренорецепторов. Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b₂–рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор (мышечная боль, спазм). Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого – удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным, общая слабость. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата).

При стимуляции сосудистых b₂–рецепторов развивается вазодилатация (НЛР со стороны ЦНС: головная боль, головакружение, беспокойство, тревога) и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА – увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold–Jarisch с последующей остановкой сердца. Т.о. наиболее распространенные НЛР: тремор скелетных мышц, головная боль, возбудимомть, тахикардия (исчезают при продолжении лечения).

Место в терапии. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия не должны использоваться в качестве монотерапии БА, так как нет данных о том, что эти препараты угнетают воспаление при БА.

Они наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ИГКС, и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным подходом к лечению больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия следует назначать перед повышением доз ингаляционных ГКС.

Добавление ингаляционных β2-агонистов длительного действия к регулярной терапии ингаляционными ГКС уменьшает выраженность симптомов днем и ночью, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных β2-агонистах и количество обострений и позволяет достигнуть контроля над БА у большего числа больных, быстрее и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС.

Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и β2-агонистов длительного действия (комбинации флутиказона пропионата с сальметеролом, будесонида с формотеролом, беклометазона с формотеролом и пр.).

Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии. При назначении по потребности оба компонента комбинации будесонид/формотерол способствуют эффективному предотвращению тяжелых обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию в качестве поддерживающего лечения, и улучшают контроль над БА при сравнительно невысоких дозах препаратов.

β2_агонисты длительного действия также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем β2-агонисты быстрого действия.

Побочные эффекты (см. выше).

Регулярное использование β2-агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия).

Имеются данные, указывающие на возможность увеличения связанного с БА риска смерти на фоне применения сальметерола в небольшой группе пациентов; в результате этого были выработаны рекомендации Комитета по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA)* и организации Здоровье Канады (Health Canada)**, согласно которым β2-агонисты длительного действия не могут служить заменой ингаляционным или пероральным ГКС и должны применяться только в комбинации с адекватными дозами ИГКС, назначенными врачом.

Также в одном исследовании было показано, что у людей с редким генотипом β-адренорецептора (замена аргинина на глицин в позиции B-16) течение БА может ухудшаться при регулярном приеме сальметерола вне зависимости от того, вводится ли он вместе с ИГКС или без ИГКС, однако в другом исследовании сделан вывод, что это не так.

Пероральные β2-агонисты длительного действия

Терапия пероральными β2-агонистами длительного действия, например препаратами сальбутамола, тербуталина и бамбутерола замедленного высвобождения, уменьшает выраженность ночных симптомов БА. Из-за частоты развития НЛР назначение этих препаратов не рекомендуется.

Терапия пероральными β2-агонистами длительного действия практически не обеспечивает защиты от бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия

и пероральные β2- агонисты короткого действия являются средствами неотложной помощи

Ингаляционные β2_агонисты быстрого действия

Место в терапии. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической

нагрузкой.

Благодаря быстрому началу действия формотерол, β2-агонист длительного действия, также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться для этой цели только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ингаляционными ГКС.

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия должны применяться только по потребности; дозы и кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими.

Растущее, особенно ежедневное, применение этих препаратов указывает на потерю контроля над БА и необходимость пересмотра терапии. Точно так же, отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2-агониста при обострении БА указывает на необходимость продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии пероральными ГКС.

Пероральные β2-агонисты короткого действия

Пероральные β2-агонисты короткого действия могут назначаться лишь немногим пациентам, которые не способны принимать ингаляционные препараты. Однако их применение сопровождается более частыми нежелательными эффектами.

Фармакокинетика бета2 агонистов:

Максимальная концентрация сальметерола при ингаляциях по 50 мкг 2р/сут достигает 200 п/мл, затем концентрация препарата в плазме быстро снижается. Выводится в основном через кишечник.

При ингаляции сальбутамола 10–20% дозы препарата достигает мелких бронхов и постепенно всасывается. После приема препарата внутрь, часть дозы абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация составляет 30 нг/мл. Продолжительность циркуляции в крови на терапевтическом уровне - 3–9 ч, затем концентрация постепенно снижается. Связывание с белками плазмы — 10%. Препарат подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения — 3,8 ч. Выводится независимо от способа введения с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90%) или в форме глюкуронида.

В зависимости от способа ингаляции фенотерола и используемой ингаляционной системы около 10-30% препарата достигает нижних отделов дыхательных путей, а остальная часть депонируется в верхних отделах дыхательных путей и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в ЖКТ. После ингаляции одной дозы степень абсорбции составляет 17% от дозы. После приема фенотерола внутрь абсорбируется около 60% принятой внутрь дозы. Эта часть действующего вещества подвергается биотрансформации вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. В результате биодоступность препарата после приема внутрь снижается до 1,5%. Время достижения максимальной концентрации - 2 ч. Связывание с белками плазмы - 40-55%. Фенотерол проходит через плацентарный барьер. Биотрансформируется в печени. Выводится с мочой и желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов.

Противопоказания: Абсолютное: гиперчувствительность

Относительные: артериальная гипертензия, стенокардия, гипретиреоз, тахиаритмии.

Взаимодействия:

При одновременном применении селективных β 2 -адреномиметиков с другими препаратами отмечаются следующие реакции:

С β-адреноблокаторами, пероральными гипогликемическими препаратами - ослабление эффективности селективных β 2 -адреномиметиков.

С метилксантинами, ГКС, диуретиками - повышение эффективности селективных β 2 -адреномиметиков.

С фторотаном, β –адреномиметиками, ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами – усиление побочных эффектов селективных β 2 -адреномиметиков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фиксированные комбинации ЛС (ИГКС+ ДДБА)

Введение в комплекс терапии больным с недостаточно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС бронхиальной астмой β2-агонистов длительного действия является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИГКС. Сочетание ИГКС и длительнодействующих β2_агонистов обладает синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях. Глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность β2-рецепторов и повышают синтез

β2-рецепторов в бронхах; пролонгированные β2-агонисты через механизм фосфорилирования стимулируют неактивный глюкокортикостероидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероидам. Благодаря этому терапия ИГКС в комбинации с β-агонистом длительного действия имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с монокомпонентами.

Возможно осуществление этой терапии в виде свободной или фиксированной комбинации ИГКС и длительнодействующего β2_агониста. Использование свободной комбинации позволяет индивидуально подобрать дозы каждого из компонентов терапии в соответствии с потребностями пациента. Несомненное удобство представляет использование фиксированной комбинации ИГКС и длительнодействующего β2-агониста. На сегодня в России зарегистрировано четыре препарата с фиксированной комбинацией: симбикорт турбухалер, серетид мультидиск, фостер, биастен.

Будесонид + формотерол (симбикорт). Симбикорт Турбухалер является комбинированным ингаляционным препаратом, в состав которого входят глюкокортикостероид будесонид и β2-агонист длительного действия формотерол.

Препарат выпускается в виде порошкового ингалятора Турбухалер, каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола и 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяется у детей старше 6 лет по 1–2 ингаляции 1–2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро – в течение 1–3 мин после ингаляции – и сохраняется в течение 12 ч.

Флутиказон + салметерол (серетид) применяется у детей с 4 лет. Формы выпуска: порошковый ингалятор Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг салметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата; ДАИ, не содержащий фреон, каждая доза которого содержит 25 мкг салметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата. При необходимости повышения дозы используется ингалятор с большей дозой флутиказона пропионата, с тем

чтобы доза салметерола не превышала 100 мкг/сут.

Серетид рекомендуется в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой для достижения контроля над заболеванием.