Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Лейкотриены, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, тучных клетках, относятся к семейству липидных медиаторов и подразделяются на два класса: цистеиновые лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) и гидроксилейкотриены (LTB₄).

Цистеиновые лейкотриены (cysLT) играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы: они обладают бронхоконстрикторным эффектом, стимулируют секрецию слизи, снижают мукоцилиарный клиренс, усиливают сосудистую проницаемость, вызывают отек слизистой оболочки дыхательных путей, инфильтрацию стенок бронхов и пролиферацию ГМК, индуцируют миграцию эозинофилов в очаг воспаления и др. эффекты (т.о. цистеиновые лейкотриены - наиболее мощные медиаторы хронического персистирующего воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхиальной астме).

В связи с доказанной ролью лейкотриенов в формировании наиболее важных патогенетических звеньев бронхиальной астмы одним из направлений фармакотерапии у детей с бронхиальной астмой легкой и средней тяжестью стало применение антилейкотриеновых препаратов.

Классификация антилейкоториеновых ЛС:

- Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (В РФ зарегистрированы: монтелукаст (СИНГУЛЯР, МОНКАСТА), зафирлукаст (АКОЛАТ)); не зарегистрирован – пранлукаст);

- ингибиторы 5-ЛОГ - зилейтон (В РФ не зарегистрирован).

Фармакодинамика:

- препараты являются антагонистами cysLT-рецепторов и препятствуют активации клеток-мишеней, являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы и представляют новый терапевтический класс препаратов в лечении бронхиальной астмы;

- улучшают симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает бронхопротективное действие при бронхиальной астме у детей дошкольного возраста. Имеется международный опыт применения монтелукаста у детей с возраста 2 лет в дозе 4 мг/сут;

- при приеме препаратов признаков развития толерантности не наблюдалось;

- начало действия препаратов отмечается уже после приема первой дозы.

Фармакокинетика.

Зафирлукаст:

- После приема внутрь всасывается медленно и недостаточно полно. Пиковая концентрация в плазме (Сmax) отмечается через 3 часа после приема препарата.

-период полужизни препарата составляет 8—10 часов, поэтому зафирлукаст рекомендуют назначать два раза в сутки.

- на биодоступность препарата существенное влияние может оказать прием пищи, так как в 75 % случаев одновременный прием пищи и зафирлукаста снижает биодоступность препарата на 40 %. Учитывая данный факт, препарат рекомендуют принимать за один час до еды или через два часа после еды.

- метаболизируется в печени, его метаболиты не обладают антилейкотриеновой активностью.

- на 99% связывается с белками плазмы крови;

- фармакокинетика препарата практически одинакова у детей (7—11 лет), подростков (12—17 лет) и у взрослых;

- с мочой выводится не более 10% препарата (преимущественное выведение с жёлчью), и почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику зафирлукаста. Однако у пожилых больных (> 65 лет) и у больных с циррозом печени может наблюдаться повышение Сmax в два раза.

- экскретируется с молоком кормящих женщин.

Монтелукаст:

- При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается: C_max достигается через 2–3 ч.

- Биодоступность составляет 64–73%. Прием пищи не влияет на биодоступность;

- В крови на 99% связывается с белками.

- Метаболизируется в печени.

- Выводится главным образом с желчью.

Побочные эффекты:

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; в настоящее время показано, что побочные эффекты этого класса препаратов немногочисленны или отсутствуют.

Прием зилейтона сопровождался гепатотоксическим эффектом, поэтому при

терапии этим препаратом рекомендован контроль функции печени. Видимая взаимосвязь терапии антилейкотриеновыми препаратами с синдромом Черджа–Стросс, вероятно, в первую очередь объясняется тем, что снижение дозы системных и/или ингаляционных ГКС привело к проявлению фонового заболевания; однако у некоторых пациентов нельзя полностью исключить причинноследственной взаимосвязи.

В краткосрочных и долгосрочных исследованиях, посвященных зафирлукасту и монтелукасту, число нежелательных реакций на препарат не отличалось от плацебо.

Описываемые редкие НЛР:

• Со стороны нервной системы и органов чувств: необычные яркие сновидения, галлюцинации, сонливость, раздражительность, возбуждение, включая агрессивное поведение, утомляемость, бессонница, парестезии/гипестезии, головная боль; очень редко — судорожные припадки.

• Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диспепсия, диарея, боль в животе.

• Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

• Аллергические реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, зуд, крапивница; очень редко — эозинофильные инфильтраты печени.

• Прочие: тенденция к усилению кровоточивости, образованию подкожных кровоизлияний, сердцебиение, отеки, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение уровня трансаминаз (этот феномен не отличался от группы плацебо).

Взаимодействие с лекарственными препаратами.

• Совместное назначение зафирлукаста и теофиллина приводит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме на 30 %, концентрации теофиллина при этом не меняются.

• Одновременный прием эритромицина ведет к снижению концентрации зафирлукаста в плазме на 40 %, прием аспирина, напротив, повышает на 45 %.

• Особое внимание заслуживают больные, принимающие непрямой антикоагулянт варфарин, так как зафирлукаст увеличивает период полужизни варфарина примерно на 36 % и, как следствие, значительно повышает протромбиновое время (35 %).

• Совместим с глюкокортикоидами (аддитивный эффект).

• Фенобарбитал на 40% уменьшает AUC.

Использование в период беременности:

Категория действия на плод по FDA — B.

Препараты не являются средством выбора в период беременности.

В случае отсутствия эффекта от адекватного лечения базисными средствами можно назначить монтелукаст.

После применения этого препарата в I триместре необходимо провести УЗИ высокого разрешения для подтверждения нормального развития плода.

Противопоказания:

Индивидуальная непереносимость.

Детский возраст до 6 лет.

Беременность, кормление грудью.

Место в терапии.

Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают:

- слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом,

- уменьшают выраженность симптомов, включая кашель,

- улучшают функцию легких,

- уменьшают активность воспаления в дыхательных путях,

- снижают частоту обострений БА.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ (при БА у взрослых):

1. В качестве препаратов второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА.

2. Аспириновая БА.

Однако при использовании в качестве монотерапии антилейкотриеновые препараты, как правило, обеспечивают менее выраженный эффект, чем низкие дозы ИГКС. Если пациенты уже получают ИГКС, их замена антилейкотриеновыми препаратами будет сопровождаться повышенным риском утраты контроля над БА.

Использование антилейкотриенов в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу ИГКС, необходимых при БА средней тяжести или тяжелой БА, и может улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС.

Режим дозирования:

В РФ зарегистрирован монтелукаст 5 мг у детей 6–14 лет один раз в сутки, 10 мг у детей старше 14 лет и взрослых.

Зафирлукаст используют у детей старше 12 лет и взрослых в дозе 20 мг 2 раза в сутки.

Формы выпуска:

Монтелукаст: таблетки по 0,01 г (10 мг); таблетки жевательные по 0,005 г (5 мг) (N. 7, 14, 28).

Зафирлукаст: Таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг; 40 мг.