Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

Место в терапии. В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей БА.

В исследованиях показано, что ИГКС:

- эффективно уменьшают выраженность симптомов БА,

- улучшают качество жизни и функцию легких,

- уменьшают бронхиальную гиперреактивность,

- угнетают воспаление в дыхательных путях,

- снижают частоту и тяжесть обострений,

- частоту смертей при БА.

Однако эти препараты не излечивают БА, и в случае их отмены у части пациентов в течение недель или месяцев происходит ухудшение состояния.

Ингаляционные ГКС различаются по активности и биодоступности, но

Сравнительно небольшое число исследований смогло подтвердить клиническую значимость этих различий.

В таблице 3. приведены примерно эквипотентные дозы различных ИГКС, полученные на основании литературных данных об эффективности; однако выделение низких, средних и высоких доз не означает, что для каждого препарата была показана четкая взаимосвязь дозы с ответом на лечение.

Таблица 4. Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС у взрослых для базисной терапии БА (GINA 2006)

Препарат	Низкие дозы	Средние дозы	Высокие дозы
Беклометазона дипропионат	200–500	>500–1000	>1000–2000
Будесонид**	200-400	>400–800	>800-1600
Циклесонид*/**	80-160	>160–320	>320-1280
Флунизолид	500-1000	>1000–2000	>2000
Флутиказон	100-250	>250–500	>500-1000
Мометазона фуроат*/**	200-400	>400–800	> 800-1200
Триамцинолона ацетонид*	400-1000	>1000–2000	>2000

*В России в качестве ИГКС не зарегистрирован.

** Показаны для применения один раз в сутки у пациентов с легкой БА.

Эффективность некоторых препаратов изменяется при использовании разных типов ингаляторов. Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов.

Однако существует выраженная индивидуальая вариабельность ответа на ИГКС. Эта вариабельность, а также известный феномен недостаточной приверженности к лечению ингаляционными ГКС приводят

к тому, что многим пациентам требуется назначение более высоких доз препаратов для достижения полного эффекта терапии. Курение табака уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам может потребоваться назначение более высоких доз препаратов.

Для того чтобы достигнуть контроля над клиническими проявлениями заболевания, предпочтительнее добавить препарат другого класса лекарственных средств, контролирующих течение заболевания, а не увеличивать дозу ИГКС. Тем не менее существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением тяжелых обострений БА. Поэтому для некоторых пациентов с тяжелой БА целесообразно длительное лечение повышенными дозами ИГКС.

Побочные эффекты. Местные нежелательные эффекты ИГКС включают:

- орофарингеальный кандидоз,

- дисфонию,

- иногда кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей.

Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами.

Промывание рта (полоскание полости рта и горла водой с последующим сплевыванием) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта.

Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, циклесонида), а также новых лекарственных форм и ингаляторов, которые уменьшают долю препарата, оседающего в ротоглотке, может свести к минимуму частоту этих побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта.

Ингаляционные ГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных нежелательных эффеков ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием.

Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами.

Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников и снижение минеральной плотности костной ткани. В одномоментных (поперечных) исследованиях также была отмечена взаимосвязь терапии ингаляционными ГКС с развитием катаракты и глаукомы, но данные проспективных исследований не показали увеличения риска задней подкапсульной катаракты. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Нет доказательств того, что

использование ИГКС повышает риск легочных инфекций, в том числе туберкулеза; ИГКС не противопоказаны пациентам с активным туберкулезом.

Активность ИГКС зависит в первую от их афинности к рецепторам и фармакокинетических параметров (Таблица 4).

Таблица 5. Относительная афинность ИГКС к специфическим рецепторам и основные фармакокинетические параметры

МНН	Относительная афинность*	Т1/2,ч	Объём распределения л/кг	Общий клиренс л/мин	Биодоступность при приеме внутрь
Беклометазон	0,5	?	?	?	?
Будесонид	9,4	2-3	2,7	0,9-1,3	1-13
Флутиказон	22	8-14	12,1	0,9-1,3	Менее 2
Триамциналон	2	1,5	1,3	0,7	23

*За 1 принята афинность дексаметазона

** афинность активного метаболита беклометазона равна 13

(?) – сведения не обнаружены.

Беклометазон – ингаляционный глюкокортикостероид с высокой местной противовоспалительной активностью.

Беклометазон выпускается в виде ДАИ (беклазон Эко, кленил, кленил джет и пр.), ДАИ, активируемом вдохом (беклазон Эко Легкое Дыхание), по 50, 100 и 250 мкг препарата в одной дозе, ДПИ (бекодиск, бекломет).

Беклазон Эко Легкое Дыхание имеет ультрамелкодисперсную структуру, что позволяет существенно увеличивать депозицию беклометазона в легкие и уменьшать оседание препарата в полости рта и глотки. Выброс аэрозоля из ингалятора Легкое Дыхание происходит автоматически при вдохе пациента, что значительно улучшает доставку аэрозоля в дыхательные пути.

Беклометазон практически не обладает минералокортикоидной активностью и не оказывает заметного резорбтивного действия после ингаляционного и интраназального применения.

Терапевтический эффект развивается обычно через 5–7 дней терапии. При ингаляции 10–20% дозы поступает в легкие, где происходит гидролиз беклометазона дипропионата в его активный метаболит – беклометазона монопропионат.

Большая часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, метаболизируется при первом прохождении через печень. Период полувыведения 15 ч. Большая часть препарата (35–76% вне зависимости от пути введения) выводится в течение 96 ч с калом, 10% – с мочой.

У детей назначается с возраста 4 лет 2–4 раза в сутки.

Имеется фиксированная комбинация беклометазона с формотеролом (ФОСТЕР, ДАИ)

Будесонид – глюкокортикостероид, обладающий выраженной противовоспалительной активностью.

При ингаляции будесонида около 25% ингалируемой дозы проникает в легкие, остальная часть оседает в ротоглотке и проглатывается. Биодоступность будесонида составляет 10% от попавшей в кишечник фракции; около 28% всасывается из легких.

От 85 до 90% будесонида в крови связывается с белками плазмы.

Будесонид подвергается интенсивному метаболизму в печени, причем у детей этот процесс на 40% быстрее, чем у взрослых; при этом образуются неактивные метаболиты, выводящиеся из организма в основном с мочой. Глюкокортикостероидная активность главных метаболитов 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона составляет менее 1%.

Будесонид – единственный глюкокортикостероид с возможным однократным назначением в сутки, что обусловлено образованием «микро-депо» препаратов на слизистой оболочке дыхательных путей и образованием внутриклеточных конъюгатов с жирными кислотами, из которых препарат постепенно высвобождается.

Исследования дозозависимого эффекта при титровании дозы показывают быстрый клинический эффект и улучшение функциональных показателей на низких дозах будесонида. Исследования выявили антианафилактическое и противовоспалительное действие будесонида, проявляющееся в уменьшении обструкции бронхов при ранних и поздних аллергических реакциях. Назначение будесонида в рекомендованных дозах не приводит к клинически значимому изменению базальной концентрации кортизола, а также концентрации кортизола в плазме крови в ответ на стимуляцию с АКТГ.

Будесонид выпускается в виде порошка для ингаляций (ПИ) и суспензии (ДАИ (бедесонид-мите, будесонид-форте), р-р для небулайзера).

Средствами доставки для порошка являются Турбухалер и Новолайзер.

Турбухалер содержит 100 или 200 мкг будесонида (пульмикорт) в одной ингалируемой дозе.

Новолайзер – инновационная система доставки с максимально упрощенной техникой применения и тройным контролем ингаляции. Тафен Новолайзер имеет сменные картриджи, содержащие 200 доз по 200 мкг будесонида.

Как Турбухалер, так и Новолайзер используется у детей с 6 лет. Суточная доза препарата распределяется на 1–2 приема.

Будесонид в виде суспензии (пульмикорта суспензия, бенакорт) применяют для ингаляции с помощью небулайзера с мундштуком или маской. Не рекомендуется использовать ультразвуковые небулайзеры для введения суспензии будесонида.

Суспензию будесонида используют у детей с 6-месячного возраста в дозе 0,25–0,5 мг 1–2 раз/сут.

В систему кровообращения у детей попадает примерно 6% от назначенной дозы будесонида, что примерно в два раза меньше, чем у взрослых.

Клиренс будесонида на 1 кг массы у детей в 1,5 раза выше в сравнении со взрослыми. Низкий уровень будесонида, определяемый в кровотоке, в сочетании с высоким клиренсом на 1 кг массы и коротким периодом полувыведения позволяет использовать одинаковые дозы будесонида через небулайзер у детей дошкольного возраста и взрослых без повышения риска развития нежелательных побочных реакций.

Прием ИГКС через небулайзер сопровождается меньшим числом системных побочных эффектов, чем эквивалентная доза оральных ГКС. Больные, получавшие в связи с обострением наряду с оральными ГКС будесонид, имели более низкую частоту последующих обострений, чем больные, получавшие только преднизолон. Длительное рандомизированное исследование, продолжавшееся около 9 лет, не выявило влияния непрерывного лечения будесонидом в дозе 400 мкг/сут на линейный рост детей. Последние исследования суспензии будесонида показали, что он не передается через грудное молоко.

При недостаточной эффективности выбранной дозы будесонида используется препарат с фиксированной комбинацией будесонид + формотерол (симбикорт турбухалер), будесонид + сальбутамол (биастен, ДПИ).

Флутиказона пропионат – ингаляционный глюкокортикостероид, обладающий высокой селективностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местной противовоспалительной активностью. Абсорбция происходит преимущественно в легких.

Остающаяся после ингаляции часть флутиказона пропионата в ротоглотке проглатывается, но системное действие препарата минимально вследствие его слабой растворимости в воде (наибольшая липофильность в сравнении с другими ИГКС) и интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3А4 системы цитохрома Р450.

Период полувыведения 8 ч. Существует прямая зависимость между величиной ингалируемой дозы и выраженностью системного действия.

Флутиказона пропионат выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций (ДАИ, фликсотид), не содержащего фреон, по 50, 125 и 250 мкг препарата в одной ингаляции, ДПИ (фликсотид дискхалер по 50,100, 250, 500 мкг/доза и фликсотид мультидиск 250 мкг).

В зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы флутиказона пропионат назначается детям старше 1 года дважды в сутки. У детей раннего возраста используют дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером. Увеличение потребности в β2-агонистах короткого действия свидетельствует о недостаточном контроле или ухудшении течения заболевания.

В этом случае комбинация с β2-агонистами лучше, чем повышение дозы ИГКС, или используется препарат с фиксированной комбинацией флутиказон + сальметерол (серетид, серетид мультидиск) у детей с 4 лет. Возможна также комбинация ИГКС с антагонистами лейкотриеновых рецепторов, с теофиллинами замедленного высвобождения.