Патологическая физиология иммунной системы
Патологическая физиология [Учебник для студентов мед. вузов]Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др. К.: "Логос", 1996
Основные функции иммунной системы
Иммунная система состоит из центральных (костный мозг, вилочковая железа, сумка Фабриция у птиц и ее аналог у человека) и периферических (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань пищеварительной системы, миндалины) органов. Кроме того, она располагает подвижными иммуноцитами — лимфоцитами, переносимыми с током крови и лимфы.
Главной функцией иммунной системы является поддержание антигенного гомеостаза в организме. При этом иммунная система обеспечивает связывание и разрушение как инфекционных, так и неинфекционных антигенов, выполняя тем самым защитную функцию.
Антигенами являются различные по структуре и происхождению вещества, вызывающие иммунные реакции. Антигены бывают полные и неполные (гаптены). В отличие от полных антигенов гаптены могут вызывать иммунную реакцию совместно с крупномолекулярным носителем.
Иммунная реактивность представляет собой способность организма отвечать на действие антигена клеточными и гуморальными реакциями, специфичными по отношению к антигену. Эта способность обусловлена двумя видами иммуноцитов — Т-лимфоцитов (тимусзависимых) и В-лимфоцитов (зависимых от сумки Фабриция у птиц и ее аналога у человека). Т-лимфоциты реагируют с антигеном непосредственно и осуществляют клеточные иммунные реакции. В-лимфоциты, превращающиеся под действием антигена в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины, ответственны за гуморальные иммунные реакции.
Генез Т- и В-лимфоцитов. Лимфоциты развиваются из кроветворной частично дифференцированной полипотентной клетки-предшественника, общей для Т- и В-лимфоцитов. Т-лимфоциты образуются из этой клетки в вилочковой железе (рис. 6.1), В-лимфоциты (рис. 6.2) — у птиц в сумке Фабриция, аналогом которой у человека является, вероятно, эмбриональная печень. Формируются субпопуляции лимфоцитов, способных к различным взаимодействиям с антигеном и другими лимфоцитами: это — антигенреактивные клетки (АРК); Т-киллеры, разрушающие клетки с антигеном; Т-хелперы, помогающие другим Т- и В-лимфоцитам реагировать на антиген; Т-супрессоры — лимфоциты, тормозящие реакцию других лимфоцитов; субпопуляция Т-лимфоцитов — медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (см. раздел VII — "Аллергия").
У каждой субпопуляции имеется только ей свойственное вещество — маркерный антиген. В современную иммунологию введены следующие обозначения субпопуляций Т-лимфоцитов по численному обозначению маркерных антигенов, которыми каждая субпопуляция располагает:
Т-4-регулятор — Т-хелпер, Т-4-хелперы в свою очередь могут быть индукторами, заставляющими Т- и В-лимфоциты вступать в иммунный ответ, и амплифаерами (умножителями), которые индуцируют увеличение количества Т- и В-лимфоцитов-эффекторов, в частности Т-киллеров, причем это увеличение эффекторов происходит уже в процессе начавшегося иммунного ответа.
Т-4-эффектор — субпопуляция Т-лимфоцитов — медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), активирующих другие лимфоциты, макрофаги и гранулоциты на разрушение антигенов.
Т-8-регулятор — Т-супрессор.
Т-8-эффектор — иммунный киллер. Следует учитывать, что, кроме Т-8 киллеров, образующихся из клона лимфоцитов, несущих специфические детерминанты антител к данному антигену, имеются естественные киллеры, обозначаемые NK (от англ. "natural Killer"), которые для распознавания антигенов используют в качестве рецепторов свои антигены главного локуса гистосовместимости МНС.
В антигензависимый период В-лимфоциты крови и периферических органов иммунной системы стимулируются антигеном и оседают в В-зонах селезенки и лимфатических узлов (в фолликулах и центрах размножения), где претерпевают бласттрансформацию — из малых лимфоцитов превращаются в большие размножающиеся, а затем — плазматические клетки. В плазмоцитах происходит синтез иммуноглобулинов, которые поступают в кровь. У человека образуется пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.
Строение иммуноглобулинов. Иммуноглобулины G, D и E состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) полипептидов, связанных дисульфидными мостиками. Свободные NH2-концы аминокислотных остатков на концах легкой и тяжелой цепочек иммуноглобулинов совпадают. Установлено, что именно здесь находится активный центр антитела, посредством которого оно реагирует с детерминантой антигена (эпитопом). IgA подобен IgG, но при секреции слизистой оболочкой превращается в сдвоенную молекулу — димер. IgM представляет собой пентамер, в который входит 10 пар легких и тяжелых цепочек. Во всех иммуноглобулинах имеется только два типа легких цепочек а и λ. Тяжелые полипептиды у каждого класса иммуноглобулинов свои: μ, δ, ε, α, γ.
При поступлении антигенных веществ в организм осуществляются: распознавание антигена; размножение Т- и В-лимфоцитов клона, несущего рецепторы или антитела против этого антигена, заканчивающееся образованием субпопуляций лимфоцитов и гуморальных антител; специфическое взаимодействие субпопуляций Т- и В-лимфоцитов и гуморальных антител с антигеном; процесс образования комплексов антиген—антитело с участием лейкоцитов крови, биологически активных веществ, ускоряющих инактивацию антигена в организме; формирование иммунной памяти; процесс предупреждения и угнетения выработки антител против компонентов собственного организма, т. е. индукция и поддержание иммунной толерантности к своим антигенам.
Специфичность взаимодействия с антигеном достигается соответствием активного центра антитела детерминанте антигена. Это соответствие обусловлено последовательностью аминокислотных остатков NH2-концевых частей тяжелой и легкой цепочек иммуноглобулина. Изменчивость последовательности наблюдается среди 100 аминокислотных остатков каждой цепочки. Эти вариабельные участки обозначают соответственно VH и Vd, а остальные (константные) — СH и СL
Из 200 вариабельных аминокислотных остатков с детерминантой антигена одновременно реагирует около 20 аминокислот. Последовательность аминокислот определяет форму изгиба цепочек иммуноглобулина и наличие радикалов для взаимодействия с антигеном. Вариабельные участки тяжелой и легкой цепочек так располагаются в пространстве, что определенные радикалы аминокислот точно подходят к радикалам антигена. Этим и объясняется высокая специфичность иммунных реакций. Даже сравнительно небольшие изменения в структуре антигена, меняющие его пространственную форму, ослабляют или исключают взаимодействие.
Универсальность взаимодействия антител и рецепторов с антигенами различной химической природы объясняется способностью аминокислотных остатков иммуноглобулина образовывать различные виды связей: ионную, водород-водородную и связь на основе сил Ван-дер-Ваальса. Посредством связей Ван-дер-Ваальса антитела реагируют даже с пластмассами, устойчивыми к действию кислот и щелочей.
Организм способен давать иммунный ответ на огромное количество разнообразных веществ и даже на искусственно создаваемые вещества, ранее отсутствующие в природе. Ф. М. Вернет показал, что универсальный иммунный ответ (выработка антител к любому антигену) может создаваться в организме уже при наличии 100 000 клонов иммуноцитов, что для человека составляет ничтожную долю от общего числа клеток. Широта иммунного ответа обусловливается огромным количеством клонов иммуноцитов. Образование клонов иммуноцитов, несущих антитела к различным антигенам, достигается несколькими путями:
Некоторые вариабельные гены, кодирующие вариабельные участки иммуноглобулинов, передаются по наследству.
С. Тонегава (лауреат Нобелевской премии) открыл системы ферментов, переставляющих гены в геноме, находящиеся даже в разных хромосомах. При этом ферменты разрезают и сшивают участки ДНК. С помощью механизмов перестановки гены вариабельных и константных участков иммуноглобулинов перемещаются или рекомбинируются в геноме и объединяются в сложные гены-транслоконы, на которых идет синтез окончательных полипептидов иммуноглобулинов. Посредством рекомбинаций всего 1000 кодирующих участков ДНК могут обеспечить синтез миллионов иммуноглобулинов различной специфичности.
Благодаря уникальному механизму мутаций, который осуществляется в клетках-предшественниках с помощью фермента концевой нуклеотидтрансферазы, организм в течение индивидуального развития приобретает дополнительное количество иммуноглобулинов. Установлено, что число клонов у новорожденного в 1000 раз больше, чем у плода. Даже у инбредных животных, идентичных как однояйцовые близнецы, обнаруживаются иммуноглобулины, характерные для каждой особи.
Как известно, вариабельный участок антитела образован 200 аминокислотными остатками, а реагируют с одним антигеном только 20 аминокислот. В том же участке потенциально реактивными являются и другие комбинации аминокислотных остатков. Установлено, что в вариабельном участке антитела одновременно возможно 100 комбинаций по 20 аминокислотных остатков из 200. Это значит, что один клон иммуноцитов может потенциально реагировать со 100 различными антигенами из всех возможных в природе.
Таким образом, благодаря совокупности механизмов, обеспечивающих мутацию и разнообразие вариабельных участков, их рекомбинацию и потенциальную поливалентность иммуноглобулинов, организм обладает способностью реагировать на огромное количество разнообразных антигенов.
Эффективность разрушения антигена в Процессе иммунных реакций обусловлена факторами, способными убивать клетки, несущие антигены. Против антигена в большинстве случаев образуются клетки-киллеры, клеточные и гуморальные иммунные реакции, лимфокины, с помощью которых вовлекаются в процесс захвата и разрушения антигена макрофагоциты и другие клетки крови и тканей. Далее иммуноциты и комплексы антиген—антитело активируют комплемент, протеолитические ферменты и другие биологически активные вещества, разрушающие антиген.
Высокая степень ответа на антиген обеспечивается развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций различных типов одновременно, а также тем, что на одну молекулу антигена вырабатывается 100 000 молекул антител. Этот эффект объясняется кооперацией макрофагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, размножением клеток клонов при стимуляции антигеном. В кооперацию с иммуноцитами вступают клетки группы А (вспомогательные клетки иммуногенеза) — эндотелий сосудов, клетки Лангерганса кожи (т. е. кожа является своеобразным органом иммуногенеза), фибробласты, макрофаги. В качестве медиаторов кооперации при иммуногенезе вырабатываются интерфероны α, β, γ, фактор некроза опухолей, интерлейкин 1 макрофагов, интерлейкин 2 — индуктор размножения лимфоцитов и стимулятор их активности, интерлейкин 3 — фактор роста тканевых базофилов (тучных клеток), интерлейкин 4 — фактор стимуляции В-лимфоцитов, интерлейкин 5 — стимулятор дифференцировки эозинофилов, интерлейкин 6 — стимулятор гепатоцитов и В-лимфоцитов, а также колониестимулирующие факторы и факторы роста эпидермиса, гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов, нервов.
По отношению к потенциальным антигенам своего организма развивается иммунная толерантность (или специфическая переносимость, ареактивность), которая объясняется блокадой этими антигенами функции иммуноцитов. По клонально-селекциониой гипотезе Φ. Μ. Бернета предполагалось, что функционально незрелые иммуноциты на ранних этапах онтогенеза встречаются в организме плода со своими антигенами и блокируются ими. Далее было установлено, что избыток антигена действительно вызывает блокаду своего клона иммуноцитов. Приобретенная толерантность такого типа Называется высокодозовой, толерантность небольшими дозами антигена, которые могут вызывать опережающую стимуляцию Т-супрессоров, тормозящих иммунный ответ на данный антиген, — низкодозовой.
Формирование толерантности происходит в течение всей жизни. При этом в результате мутаций генов образуются новые клоны Т- и В-лимфоцитов, в том числе способные реагировать со своими антигенами. В вилочковой железе такие клоны Т-лимфоцитов элиминируются. В то же время В-лимфоцйты, образующиеся в костном мозге или Ε периферических органах иммунной системы, не имеют таких условий, как Т-лимфоциты в вилочковой железе. Запретные клоны В-лимфоцитов, нетолерантные к антигенам своего организма, или тормозятся по типу высокодозовой толерантности, или остаются незаторможенными. Действительно, оказалось, что у здоровых людей часть В-лимфоцитов не толерантна к антигенам своего организма. Однако аутоиммунный процесс при этом не возникает, так как Т-лимфоциты в норме толерантны к своим антигенам, а без Т-хелперов В-лимфоциты не стимулируются антигеном. Вероятно, в части случаев к антигенам своего организма устанавливается низкодозовая толерантность, когда появляются все же запретные клоны Т-лимфоцитов, а в организме поддерживается невысокая концентрация антигена, достаточная для стимуляции Т-супрессоров.