Болезни лошадей / 17 -заболевания мочевой системы / 17.11

71

Глава 17.11

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ ОДИН РАЗ В ДЕНЬ

Рэймонд Дж. Джор (Raymond J. Geor)

Гельф, Онтарио, Канада

Марк Дж. Пэпич (Mark G. Papich)

Роли, Северная Калифорния

Аминогликозидные антибиотики, особенно гентамицин и амикацин, часто используются в лечении у лошадей инфекций, вызванных грам-отрицательными бактериями. В последние годы было доказано, что введение больным людям и животным общей дозы аминогликозида один раз в день более эффективно и, возможно, более безопасно, чем режимы кратного ежедневного дозирования. Сейчас существуют обоснованные данные нескольких исследований на лошадях (взрослых и жеребятах) в поддержку режимов дозирования один раз в день.

ОБОСНОВАНИЕ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ОДИН РАЗ В ДЕНЬ

Более полное понимание фармакодинамики аминогликозидов одновременно с большими познаниями о механизмах, ответственных за токсичность аминогликозидов, определили обоснованность режимов дозирования аминогликозидов один раз в день. Этот класс антибиотиков проявляет как зависящую от концентрации бактерицидную активность, так и постантибиотический эффект (ПАЭ). ПАЭ определяется как стойкая супрессия бактериального роста после падения концентрации препарата ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для патогенных (досл. поражающих) бактерий. ПАЭ также является зависимым от концентрации, поэтому чем выше концентрация аминогликозида, тем продолжительнее ПАЭ. Аминогликозиды также демонстрируют постантибиотическое улучшение функции лейкоцитов (ПАУФЛ, postantibiotic leukocyte enhancement), когда контакт бактерии с антибиотиком приводит к усилению фагоцитоза. Продолжительность ПАУФЛ пропорциональна концентрации аминогликозида. Поэтому режимы дозирования аминогликозидов должны разрабатываться так, чтобы достигалась высокая пиковая концентрация лекарства в плазме (C_MAX) и, конкретнее, высокое соотношение C_MAX и МИК (C_MAX/МИК). Эти задачи можно решить посредством дозирования один раз в день, которое в некоторых публикациях обозначалось как широко-интервальное дозирование аминогликозидов (ШИДА, extended-interval aminoglycoside dosing). Увеличенный интервал между дозами также предоставляет свободный от лекарства период, предусматривающий устранение адаптационной резистентности. Действительно, исследования среди пациентов-людей с грам-отрицательными инфекциями засвидетельствовали, что дозирование один раз в день может приводить к более быстрому клиническому ответу, чем традиционные режимы дозирования.

Дозирование один раз в день может также снижать риск нефротоксичности по сравнению с более традиционными режимами дозирования аминогликозидов (например, общая суточная доза, разделенная на три равных дозы, вводящихся с 8-часовыми интервалами). Аминогликозид-индуцированная ренальная токсичность является следствием накопления этих препаратов в корковом слое почек. После фильтрации в гломерулах аминогликозидные антибиотики связываются с фосфолипидами на щеточной кайме клеток проксимальных канальцев и впоследствии реабсорбируются. Накопление аминогликозидов в клетках проксимальных канальцев препятствует функционированию лизосом, митохондрий и Na⁺/К⁺/АТФазы. Важно, что длительный контакт клеток проксимальных канальцев с лекарством, что может иметь место при режимах дробного дозирования (или продолжительном применении препарата), приводит к большей аккумуляции препарата и повышенному риску нефротоксичности. Исследования на животных показали, что однократное введение общей суточной дозы гентамицина, создающее одну высокую пиковую концентрацию лекарства в день, приводит к меньшему повреждению почек, чем введение той же суточной дозы, разделенной на три раза в день, или путем непрерывной инфузии.

Среди прочих факторов токсичность аминогликозидов связана с постоянно высокими “остаточными” концентрациями препарата. Остаточная (минимальная) концентрация – это концентрация, измеренная непосредственно перед введением следующей дозы. При дозировании один раз в день 24-часовой интервал между дозами дает достаточно времени для выведения лекарства, тем самым пролонгируя период низкой остаточной концентрации и ограничивая контакт почечных канальцев с постоянно высокими концентрациями препарата. Поэтому риск нефротоксикоза снижен. Однако нужно подчеркнуть, что дозирование один раз в день не устраняет риска аминогликозидной нефротоксичности, и были случаи острой почечной недостаточности у лошадей, получавших лечение гентамицином в режиме один раз в день. Вне зависимости от частоты введения, если присутствует нарушение ренальной функции, аминогликозидная терапия по-прежнему сопровождается риском повреждения почек из-за существовавшей до этого патологии. Чтобы минимизировать риск аминогликозидного нефротоксикоза и определить, какие животные могут быть предрасположены, требуется тщательный клинический мониторинг, особенно у критических пациентов, таких как гемодинамически нестабильные жеребята. Эти и другие вопросы обсуждаются ниже (см. параграф по клиническому мониторингу).

Помимо потенциально повышенной терапевтической эффективности и уменьшения инцидентности и тяжести токсикоза, режим дозирования один раз в день имеет практические преимущества, особенно при лечении лошадей в полевых условиях.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

В целом, гентамицин и амикацин высоко эффективны против грам-отрицательных аэробов, но обладают слабой активностью против грап-положительных аэробов, за исключением коагулаз-положительных Staphylococcus spp. Облигатные анаэробы и факультативные анаэробы в анаэробных условиях также резистентны к аминогликозидам. Амикацин более активен против более широкого диапазона грам-отрицательных бактерий по сравнению с гентамицином и менее чувствителен к инактивации ферментами, задействованными в плазмид-опосредованной резистентности – самом распространенном механизме бактериальной резистентности к аминогликозидам. С другой стороны, гентамицин по сути более активен, чем амикацин, против некишечных организмов, включая Actinobacillus spp. и Pasteurella spp. Оба аминогликозида обычно применяют в сочетании с β-лактамным агентом (например, калий пенициллин), чтобы создать синергический бактерицидный эффект широкого спектра. β-лактам-ассоциированное ингибирование синтеза клеточной стенки бактерий улучшает поглощение бактерией аминогликозида, что и составляет синергидность этой комбинации. Однако, эти препараты не должны смешиваться перед введением в одном флаконе или шприце, так как их смешивание приводит к in vitro инактивации аминогликозида.

Рациональные режимы дозирования аминогликозидов должны базироваться на иформации о фармакокинетике и фармакодинамике, полученной на популяциях больных жеребят и лошадей, и связи этих данных с клиническим исходом. К сожалению, доступно мало данных о лошадях, и в настоящее время не существует единодушия в отношении наиболее правильных режимов дозирования аминогликозидов для жеребят и взрослых. Нужно понимать, что врожденная вариабельность в распределении и выведении аминогликозидов, особенно у тяжело больных пациентов с изменениями в системной и почечной гемодинамике и/или нарушенной функцией почек, вероятно мешает разработке точных стандартизированных режимов дозирования, которые можно применять во всех клинических ситуациях. Тем не менее можно дать некоторые общие рекомендации на основании ограниченных данных, полученных на популяциях новорожденных и взрослых лошадей. К примеру, на больных людях показано, что дозы аминогликозидов, приводящие к C_MAX, в 8-10 раз превышающей МИК, дают оптимальный бактерицидный эффект. Поэтому режимы дозирования аминогликозидов один раз в день у лошадей также нацелены на соотношение C_MAX/МИК, равное 8-10. В исследованиях на здоровых взрослых лошадях такое соотношение C_MAX/МИК достигалось при дозах гентамицина 6,6-8,8 мг/кг. Однако, фармакокинетический мониторинг у взрослых лошадей с абдоминальным заболеванием показал, что гентамицина в дозе 4-6,8 мг/кг было достаточно для достижения требуемого C_MAX/МИК. Аналогично, хотя некоторые клиницисты рекомендуют дозу амикацина 20 мг/кг один раз в день, фармакокинетические измерения, равно как и клинический опыт, показали, что дозы амикацина 10-14 мг/кг один раз в день, скорее всего, достаточно для большинства взрослых лошадей.

Недавно проведенные исследования привлекли внимание к потенциальным проблемам, связанным с однократными режимами дозирования (здесь и далее однократны режим дозирования = режим дозирования один раз в день) у детей. У новорожденных детей вес при рождении и возраст от зачатия коррелируют с клиренсом аминогликозидов, при этом последний коррелирует со скоростью гломерулярной фильтрации (СГФ). Поэтому недоношенные и с низким весом при рождении дети имеют сниженный клиренс аминогликозидов. Так как новорожденные также имеют больший объем распределения благодаря большему общему содержанию воды в организме, режимы дозирования, применяющиеся у новорожденных детей, могут часто приводить к субоптимальным пиковым концентрациям антибиотика и потенциально токсичным остаточным концентрациям. Поэтому для новорожденных детей были разработаны усовершенствованные режимы, предоставляющие интервалы в 24, 36 и 48 часов, в зависимости от особенностей пациента (например, возраст и вес). Однако, в сравнении с детьми, жеребята гораздо более развиты к рождению, и обильные данные демонстрируют, что почечный клиренс у жеребят, даже вскоре после родов, настолько же или более высок, чем у взрослых лошадей. Поэтому нет необходимости в регулировании интервалов дозирования для новорожденных жеребят, если только почечный клиренс не ограничен (обсуждается ниже), а дозу следует увеличить в сравнении с дозой для взрослых в расчете на увеличенный объем распределения.

Аминогликозидные антибиотики распределяются по всему объему межклеточной жидкости (МКЖ), а новорожденные жеребята (<4 недельного возраста) имеют большее общее количество жидкости в организме и объем МКЖ в сравнении с взрослыми лошадьми. Таким образом, чтобы избежать недостаточных пиковых концентраций препарата, для новорожденных жеребят рекомендуются большие дозы. Переход к показателям фармакокинетики взрослых наступает относительно быстро; так, после 6-недельного возраста можно применять взрослые дозы. Таблица 17.11-1 показывает рекомендуемые режимы дозирования один раз в день для гентамицина и амикацина у новорожденных жеребят в сравнении с взрослыми лошадьми, равно как и примерные целевые пиковые и остаточные концентрации препарата в плазме.

Таблица 17.11-1 (стр. 852 оригинала)

Фармакокинетическая информация и режимы дозирования для гентамицина и амикацина у лошадей

	Т½ (час)	Кл (мл/мин/кг)	ОР (л/кг)	CMAX (µг/мл)	Доза*
Амикацин
Жеребенок (возраст <30 дней)	3,9†	1,84	0,52	40	20-25 мг/кг к24ч
Взрослый	1,9	1,3	0,22	40	10 мг/кг к24ч
Гентамицин
Жеребенок (возраст <30 дней)	1,6	2,7	0,356	20	10-14 мг/кг к24ч
Взрослый	1,7	1,5	0,18	20	4-6,8 мг/кг к24ч

Т½, время полувыведения; Кл, системный клиренс; ОР, кажущийся объем распределения (метод площадей); C_MAX , желаемая пиковая концентрация в плазме.

*Перечисленные дозы могут вводиться как внутривенно, так и внутримышечно (внутримышечное всасывание почти полное).

†Показатели фармакокинетики являются приближением, полученным из нескольких источников, приведенных в разделе ссылок, и перечисленные показатели представлены средними величинами, полученными более чем из одного исследования.

Необходимость в плановом терапевтическом лекарственном мониторинге (ТЛМ) у жеребят и лошадей, получающих аминогликозидные антибиотики, спорна. У людей однократные режимы дозирования не отменяют необходимость в ТЛМ как способе оптимизировать концентрации препарата в плазме. На пациентах-людях было показано, что ТЛМ является рентабельным, так как снижает заболеваемость, связанную с нефротоксикозм, и может уменьшать стоимость лекарств. У пациентов-лошадей ТЛМ также может быть полезным, так как среди больных животных может существовать широкое разнообразие в распределении препарата, особенно у серьезно больных новорожденных. К примеру, эффективный объем распределения аминогликозидов часто выше у септичных пациентов или пациентов с проблемой «третьего пространства» (например, уроперитонеум или плевральный выпот), что требует более высокой дозы для достижения необходимых пиковых концентраций в плазме. Более того, у недоношенных и доношенных жеребят с гипоксемией, азотемией и септицемией было отмечено удлиненное время клиренса гентамицина и амикацина. Пролонгированный клиренс, вероятно, является следствием ренальной гипоперфузии и сниженной скорости гломерулярной фильтрации. В таких случаях может потребоваться более длинны интервал между дозами, чтобы уменьшить риск нефротоксичности. Если ТЛМ может идентифицировать случаи, в которых доза может быть уменьшена, то существуют очевидные экономические преимущества также и в медицине лошадей. Недостатки ТЛМ у лошадей включают дополнительные затраты и, особенно в полевых ситуациях, отсутствие доступа к лаборатории, которая может выполнить лекарственные исследования в приемлемом интервале времени. Получение серийных образцов крови после введения дозы в полевых условиях также часто непрактично.

ТЛМ полезен для определения, была ли достигнута необходимая C_MAX , и является ли клиренс препарата достаточным. Для выполнения ТЛМ можно либо взять один образец через 30 минут-1 час после введения дозы для оценки пиковых концентраций лекарства (C_MAX), либо можно взять два или три образца с интервалами 1-2 часа для определения уклона элиминационной кривой. Анализ серии позиций требует линейно-регрессионного анализа и вычисления уклона кривой, построенной по логарифмической оси (Рисунок 17.11-1). На основании элиминационной кривой возможно вычислить клиренс, объем распределения и время полувыведения (Т½). Эти подходы проиллюстрированы на Рисунк 17.11-1. Альтернативно можно получить один «остаточный» образец непосредственно перед введением следующей дозы по плану. Однако, как показано на Рисунке 17.11-1, концентрации лекарства в «остаточных» образцах часто ниже порога детекции анализа, за исключением случаев нарушенного клиренса и аккумуляции препарата. В ситуациях, когда ТЛМ недоступен, рекомендуется частая оценка функции почек в ходе аминогликозидной терапии (см. параграф по клиническому мониторингу).

Рисунок 17.11-1 (стр. 853 оригинала)

Пометки на графике:

Ось Х: Концентрация в плазме (мкг/мл)

Ось Y: Время после введения дозы (часы)

График: Пик (C_MAX)

Образец 1

Образец 2

Образец 3

Остаток (впадина, минимум) (24 часа)

Подпись:

Мониторинг концентрации гентамицина в плазме у лошадей. В данном примере образцы плазмы для определения концентраций гентамицина были получены от взрослой лошади, которой препарат был введен в дозе 4 мг/кг ВВ. Проиллюстрированы три стратегии мониторинга плазменной концентрации. (1) Единственная концентрация (?опечатка, образец), полученная через один час после введения лекарства, отражает примерный пик (C_MAX). C_MAX в данном случае через 1 час составлял 13 µг/мл, что было бы достаточно (т.е. 8-10 х МИК) для организмов с МИК около 1,3 µг/мл или ниже. (2) Образец, полученный непосредственно перед следующей дозой (24 часа) отражает остаточную концентрацию. Остаточная концентрация в данном примере ниже порога детекции и показывает, что риск ренальной токсичности низок. Если бы была выявлена повышенная остаточная концентрация, это увеличило бы риск нефротоксикоза. (3) Для оценки полувыведения (Т½) и клиренса можно получить серию из трех проб с интервалами примерно 1-2 часа, которые представлены образцами 1,2 и 3, взятыми через 4, 6 и 8 часов соответственно. В данном примере было использовано 3 образца для оценки времени полувыведения, которое составило 1,6 часа (нормально для взрослой лошади). Преимущество получения серии из трех образцов состоит в том, что пиковая и остаточная концентрации могут быть экстраполированы путем продолжения прямой линии до пересечения [с осями] (пунктирная линия) для определения настоящих пиковой и остаточной концентраций. Достоверная C_MAX в этом примере (пересечение с осью Y) составила примерно 20 µг/мл. При данном подходе также можно вычислить кажущийся объем распределения по формуле объем распределения (ОР) = доза/C_MAX. В этом примере ОР составил примерно 0,2 л/кг (нормально для взрослой лошади). Системный клиренс, вычисленный по формуле: Системный клиренс = (0,693 х ОР)/ Т½, составил 1,44 мл/кг/мин (также нормально для взрослой лошади).

Когда режим дозирования аминогликозида избран, необходимо уделить внимание месту инфекции, чувствительности патогена, тяжести заболевания и функции почек пациента. Например, аминогликозидные антибиотики плохо распределяются в легких и могут оказаться не самым подходящим антимикробным выбором для лечения легочных инфекций. Далее, при пиогенной инфекции, особенно абсцессе, аминогликозиды могут быть инактивированы клеточным дебрисом. Также важна иммунная компетентность пациента, так как активность нейтрофилов представляется важным компонентом ПАЭ, и однократный режим дозирования у пациентов с нейтропенией может быть нежелательным. И наконец, когда требуется применение аминогликозидных антибиотиков у пациентов с ограниченной функцией почек, клиницист может контролировать серии концентраций препарата в плазме (например, через 1,2 и 4 часа после введения) для определения его клиренса (который должен приближаться к СГФ) или измерять один образец в конце интервала дозирования для установления, ниже ли остаточная концентрация токсического предела. Эти два измерения являются мерами предосторожности против обострения повреждения почек.

КЛИНИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ

Несистематизированные данные свидетельствуют о том, что нефротоксичность – наиболее распространенный побочный эффект при применении аминогликозидов у жеребят и лошадей, тогда как об ототоксичности и нейро-мышечной дисфункции не сообщается. Однако, по очевидным причинам применение аминогликозидных антибиотиков противопоказано у животных с ботулизмом. Риск аминогликозид-индуцированного повреждения почек связан с продолжительностью лечения, общей дозой, введенной пациенту в ходе курса лечения, и одновременным использованием нефротоксичных препаратов (например, нестероидных противовоспалительных средств). Предшествующие дисфункция почек, гиповлемия, сепсис, эндотоксемия и гипокалиемия также увеличивают риск нефротоксичности (см. Главу 17.8: «Острая почечная недостаточность»).

Все пациенты, получающие пролонгированную (>5 дней) аминогликозидную терапию, должны наблюдаться на предмет признаков нефротоксичности. Кроме того, следует минимизировать влияние сопутствующих факторов риска. Например, следует поддерживать адекватную гидратацию, а другие нефротоксичные препараты (особенно нестероидные противовоспалительные средства) нужно применять в наименьшей эффективной дозе или избегать их вообще. Для контроля нефротоксичности аминогликозида концентрацию креатинина (Кр) в сыворотке следует измерять каждые 2-3 дня в процессе лечения. Популяционное фармакокинетическое исследование среди лошадей показало, что концентрация Кр является наилучшим прогнозистом клиренса креатинина в сравнении с другими параметрами. Если развиваются признаки дисфункции почек (увеличение концентрации Кр на 0,3 мг/дл или более), клиницист должен рассмотреть прекращение лечения или увеличение интервала дозирования. Нужно, однако, осознавать, что концентрация Кр объясняет только 40% изменчивости клиренса гентамицина у лошадей с сепсисом. Поэтому мониторинг концентраций препарата в плазме может быть более чувствительным зондом клиренса аминогликозида. Сниженный клиренс и повышенные остаточные концентрации также могут быть ранними индикаторами ренальной дисфункции.

Серийный анализ мочи – более чувствительный метод контроля нефротоксичности в сравнении с измерением концентрации Кр. Изменения в осадке мочи, энзимурия, слабая протеинурия, глюкозурия и сниженная концентрирующая способность могут развиваься за несколько дней до увеличения концентрации Кр. Увеличение отношения активности γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) в моче к концентрации Кр в моче (мКр) (см. Главу 17.1: «Исследование мочевой системы») отражает повреждение щеточной каймы эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а величина ГГТ мочи/(мКр х 0,01), превышающая 25, предположительно является ранним индикатором нефротоксичности. У четырех из пяти экспериментальных пони, получавших токсические дозы гентамицина (20 мг/кг ВВ, к8ч), показания превышали 100 за 2-4 дня до того, как было выявлено увеличение концентрации Кр сыворотки, но между пони наблюдались значительные различия. Эти данные иллюстрируют некоторые важные нюансы в отношении мониторинга аминогликозидной нефротоксичности у лошадей-пациентов. Во- первых, риск нефротоксичности среди лошадей существенно различается. Во-вторых, повреждение почечных канальцев возникает за несколько дней до увеличения концентрации Кр. В третьих, незначительное увеличение соотношения ГГТ мочи:мКр следует интерпретировать с осторожностью.