Болезни лошадей / 16 - эндокринные нарушения / 16.03

ГЛАВА 16.3

Периферический кушингоидный синдром («Метаболический синдром лошадей»)

ФИЛИП ДЖ. ДЖОНСОН

Колумбия, Миссури

Ожирение является очень распространенным заболеванием у современных лошадей, в основном из-за ограниченной нагрузки и практики ухода. Во многих отношениях склонность взрослых лошадей к ожирению и эндокринопатические последствия вызванной ожирением нечувствительности к инсулину очень напоминают начало сахарного диабета у взрослых людей. Инсулиннезависимый диабет (сахарный диабет типа 2) в настоящее время получил широкое повсеместное распространение. Быстрое распространение диабета типа 2 у людей непосредственно связано с современным стилем жизни с недостаточной нагрузкой и избыточным питанием. Для современной практики ухода за лошадьми характерны длительные периоды отсутствия активности (заключение в стойле) и корм с повышенным содержанием крахмалов.

Современная лошадь является прекрасным примером успешной эволюции. Однако благодаря эволюции у лошади развился метаболизм для выживания, в основе которого лежит различная доступность корма (травы) в зависимости от времени года. Временное образование дополнительного телесного жира (относительное ожирение) временами, когда корма много, обеспечивает выживание и позволяет приспособиться к тем временам, когда условия более суровые и корма мало. В те периоды, когда корма недостаточно, расходуются запасы жира в организме для обеспечения энергии для выживания. При многих методах ухода за лошадьми в современных условиях кормление лошадей в течение многих лет кормом, богатым крахмалом, в сочетании с длительными периодами содержания в стойле могут вызвать у домашних лошадей набор и сохранение значительного веса тела.

Развитие ожирения у взрослых лошадей сопровождается риском ламинита. В этом отношении ожирение у взрослых лошадей поразительно напоминает риск возникновения сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний у больных людей, страдающих ожирением. Как и у людей, у лошадей с ожирением часто диагностируется гипотиреоз и применяется лечение добавками тиреоидного гормона. Однако ожирение и ламинит не характерны для истинного гипотиреоза лошадей. Несмотря на существующую взаимосвязь между развитием ламинита и нарушением промежуточного отдела гипофиза у старых лошадей, тенденции молодых лошадей (8-18 лет) болеть ламинитом, сопровождающимся ожирением, не связаны с дисфункцией щитовидной железы и гипофиза.

Термин периферический кушингоидный синдром в последние годы широко распространен среди практикующих ветеринаров и обозначает у зрелых, взрослых лошадей возникновение ламинита, сопровождающегося ожирением. Слово кушингоид обозначает, что клинические признаки данного синдрома вызваны избыточным количеством глюкокортикоидов (GC). В данной главе пойдет речь о том, что важную роль в возникновении данного заболевания играет патологическая регуляция GC на клеточном уровне в некоторых тканях, но эндокринопатические свойства данного заболевания, несомненно, не ограничиваются теми, которые наблюдаются при избытке GC. Несмотря на то, что за последние несколько лет более 10 различных синдромов относили к аналогичному заболеванию у людей, недавно было принято решение, что данное заболевание у людей будут называть метаболическим синдромом. В соответствии с этим ученые пришли к выводу, что периферический кушингоидный синдром у лошадей правильнее называть метаболическим синдромом лошадей.

ОЖИРЕНИЕ И НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ К ИНСУЛИНУ

Возникновение ожирения, как у людей, так и у лошадей вызывает непосредственную нечувствительность к инсулину, что также известно как невосприимчивость к инсулину. Недавние исследования заставили практикующих ветеринаров пересмотреть свое мнение об адипоцитах. Жировая ткань, как считалось ранее, - это не просто доброкачественная и неактивная в метаболическом отношении ткань, в которой запасается энергия. Адипоциты выделяют многочисленные метаболически активные факторы, которые оказывают местное действие при помощи паракринных и аутокринных механизмов и системным путем – эндокринных механизмов. Данные факторы подавляют действие инсулина на центральные (печеночные) и периферические (скелетные мышцы и адипоциты) ткани. Ингибированная реактивность инсулина приводит к возникновению непереносимости глюкозы.

Непереносимость глюкозы заключается в том, что экзогенная глюкоза, например, та, которая поступает из пищи в кишечный тракт, слишком медленно выводится из кровотока. Вследствие непереносимости глюкозы возникают стойкая гипергликемия после еды, длительное выделение инсулина панкреатическими β-клетками и гипергликемия натощак. При отложении глюкозы инсулином обычно возникает подавление печеночного глюконеогенеза и стимуляция потребления глюкозы периферическими тканями, особенно скелетными мышцами и жировой тканью. В отличие от больных людей и кошек, у которых хроническая невосприимчивость к инсулину и непереносимость глюкозы, как правило, вызывают недостаточность панкреатических β-клеток (эндокринное истощение поджелудочной железы) и прогрессирующее уменьшение выделения инсулина (инсулиннезависимый сахарный диабет), пораженные лошади отличаются тем, что способны поддерживать высокий уровень секреции инсулина, несмотря на резистентность к нему. Выраженная гипергликемия у таких лошадей возникает редко.

Невосприимчивость к инсулину наблюдается у лошадей с периферическим кушингоидным синдромом, при котором концентрация инсулина в сыворотке натощак часто чрезмерно повышена (гиперинсулинемия). У многих больных лошадей концентрация инсулина в сыворотке превышает 1000 пмоль/л (при относительном диапазоне < 300 пмоль/л). Однако явный диабет типа 2, проявляющийся гипергликемией и понижением концентрации инсулина в сыворотке, у лошадей возникает довольно редко.

В данной главе не рассматривается механизм возникновения невосприимчивости к инсулину, вызванной ожирением. Специфические эндокринные сигналы, подаваемые адипоцитами, которые, по-видимому, вызывают невосприимчивость к инсулину при ожирении, включают резистин, лептин, свободные жирные кислоты, интерлейкин-6 и кортизол. В адипоцитах содержится стероидный трансформационный фермент 11β-гидроксистероидная дегидрогеназа-1 (11β-HSD-1), который превращает кортизон в крови в активный кортизол. При метаболическом синдроме у людей и при некоторых видах ламинита у лошадей активность 11β-HSD-1 в ткани повышена, поэтому выработка кортизола в той же ткани также увеличена. Кортизол образуется путем конверсии из неактивного метаболита кортизона в кровотоке. Поскольку нарушение регуляции кортизола в жировой ткани возникает результате повышения экспрессии 11β-HSD-1, это дает основание использовать термин периферический кушингоидный синдром. В настоящее время нет точного объяснения взаимосвязи между повышением 11β-HSD-1 и кортизола и возникновением ламинита при данном синдроме. При желании читатель может обратиться к другим источникам за дальнейшей информацией, касающейся патофизиологии невосприимчивости к инсулину, вызванной ожирением (см. список дополнительной литературы).

Следует отметить, что чрезмерное количество эндогенных и экзогенных GC является важной причиной возникновения невосприимчивости к инсулину. Таким образом, невосприимчивость к инсулину наблюдается при заболеваниях лошадей, связанных с избытком GC, в том числе при нарушении функций промежуточного отдела гипофиза, стрессе (особенно, вызванном болью при ламините) и введении экзогенных GC, например, дексаметазона и триамцинолона.

Хотя имеются предположения относительно того, что ламинит у лошадей с дисфункцией промежуточного отдела гипофиза и у некоторых лошадей, которых лечат дексаметазоном и триамцинолоном, возникает вследствие непосредственного действия GC, это вызывает некоторые сомнения. Некоторые ученые считают, что ламинит не может непосредственно вызываться GC. Однако в последнее время большое внимание уделяется новой концепции о том, что у таких лошадей ламинит возникает вследствие сердечно-сосудистых нарушений, вызванных невосприимчивостью к инсулину и непереносимостью глюкозы.

НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ К ИНСУЛИНУ, ПРИВОДЯЩАЯ К НАРУШЕНИЮ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК

При невосприимчивости к инсулину возникает гипергликемия из-за подавления действия инсулина гепатоцитами, адипоцитами, а также скелетными и мышечными клетками. Другие ткани, не зависимые от выделения инсулина при потреблении глюкозы, в результате подвергаются воздействию относительно повышенного количества глюкозы при невосприимчивости к инсулину. Из этих тканей наиболее чувствительными к неблагоприятному воздействию относительного избытка глюкозы являются эндотелиальные клетки, что известно под названием глюкотоксичность. Существуют немаловажные данные, что у людей эндотелиальная дисфункция играет центральную и важнейшую роль в патогенезе сосудистых осложнений, вызванных невосприимчивостью к инсулину. Кроме того, для возникновения эндотелиальной дисфункции требуется всего лишь умеренная степень гипергликемии.

Существует несколько механизмов, с помощью которых избыток глюкозы приводит к эндотелиальной дисфункции. Повышенная доступность глюкозы ведет к образованию из кислорода свободных радикалов (окислительная нагрузка), общему понижению активности оксида азота (NO), выделяемого эндотелиальными клетками, и увеличению экспрессии эндотелина-1 (ЕТ-1). Сочетание уменьшения выделения NO и увеличения экспрессии ЕТ-1 приводит к усилению вазоконстрикции, поскольку NO и ЕТ-1 соответственно являются двумя мощными сосудорасслабляющими и сосудосжимающими факторами, образованными эндотелием. Помимо действия на эндотелиальную регуляцию основного сосудистого тонуса, гипергликемические состояния также оказывают влияние на эндотелиальные клетки, которые обычно позволяют крови свободно течь без образования тромбов и могут переходить в состояния, вызывающие относительную коагуляцию. Другим важным составляющим фактором прокоагуляции, которая является результатом невосприимчивости к инсулину, является повышение способности тромбоцитов к агрегации. Читатель может найти дополнительную информацию по этому вопросу в других источниках (см. список дополнительной литературы).

НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ К ИНСУЛИНУ ВО ВРЕМЯ СТРЕССОВЫХ СОСТОЯНИЙ

Любое состояние, связанное со стрессом, способно привести к увеличению выработки эндогенного кортизола и вызванной GC невосприимчивости к инсулину. Отличным клиническим примером для данной ситуации может служить сам ламинит. Боль при ламините по любой причине вызывает выраженную стрессовую реакцию. У больных лошадей возникает гиперкортизолиемия, гиперинсулинемия, гипергликемия, непереносимость глюкозы и гипертензия. Таким образом, практикующий ветеринар должен с осторожностью отличать вызванную стрессом невосприимчивость к инсулину, возникающую вследствие боли при ламините, от невосприимчивости к инсулину, которая является основной причиной ламинита. В соответствии с этим диагноз невосприимчивости к инсулину, вызванной ожирением, нельзя ставить лишь на основании болезненного приступа ламинита, поскольку сама боль ведет к гиперинсулинемии.

ОЖИРЕНИЕ И ЛАМИНИТ

Экспериментальные исследования возникновения ламинита у взрослых лошадей в связи с ожирением не проводились. Почти все научные поиски, касающиеся выяснения патогенеза ламинита у лошадей, были направлены на выяснение причин острого ламинита алиментарной этиологии. Автор данной статьи утверждает, что ламинит, возникающий у взрослых лошадей в сочетании с периферическим кушингоидным синдромом, по-видимому, не связан с кишечными факторами или с патологическими изменениями кровообращения, вызванными эндотоксемией. Напротив, ламинит, связанный с ожирением, является проявлением невосприимчивости к инсулину и непереносимости глюкозы у лошадей с ожирением. Но, несмотря на это, в обоих случаях патологические изменения в копытах, ведущие к клиническому ламиниту, могут иметь аналогичный характер, как при ламините алиментарной этиологии, так и при эндокринопатическом виде ламинита, и состоят в нарушении регуляции кровообращения через пластинки копыт и в местной окислительной нагрузке. Хотя ламинит в сочетании с периферическим кушингоидным синдромом может причинять сильную боль и оказывать разрушительное воздействие на внутреннюю поверхность пластинок копыт, обычно у него скрытое и маловыраженное течение. Владельцы обычно отмечают отсутствие хромоты у своих больных лошадей. Владельцам лошадей, как правило, не удается распознать у таких лошадей появление характерных расходящихся линий роста на стенке копыта. Во многих случаях диагноз ламинита у лошадей с ожирением внезапно подтверждается во время регулярного физического обследования, поэтому, вероятно, во многих случаях ламинит, возникающий в сочетании с ожирением, может иметь субклиническое течение и не вызывает боль и выраженную хромоту. Вместо этого патологические процессы на внутренней поверхности пластинок копыт постепенно ведут к увеличению длины этих пластинок, расширению зоны белой линии и появлению расходящихся линий роста («ламинарные линии» или «линии стресса») в стенке копыта.

Высказывалось предположение, что ожирение предрасполагает к возникновению ламинита, поскольку большой вес вызывает чрезмерное давление на сухожилие глубокого сгибателя пальцев (DDFT), и у лошадей с большим весом скорее возникнет ламинит из-за довольно сильной дистракции на внутренней поверхности пластинок копыт. Давление веса на DDFT, несомненно, имеет значение при болезненном ламините по любой причине после острой фазы, но более частое возникновение ламинита у пони, чем у различных пород лошадей, говорит о том, что фактор ожирения не просто оказывает большее или меньшее воздействие на DDFT. Любопытно, что, в отличие от лошадей, у пони наблюдается невосприимчивость к инсулину и непереносимость глюкозы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И ДИАГНОСТИКА

Лошади с метаболическим синдромом обычно страдают ожирением и имеют возраст от 8 до 18 лет. Однако следует отметить, что не у всех больных лошадей наблюдается заметное ожирение, и владельцы лошадей часто не принимают термина ожирения. Хотя данный синдром встречается у всех пород, некоторые из них, по-видимому, генетически предрасположены к появлению ожирения и сопровождающих его опасностей для здоровья. Следует отметить, что по наблюдениям автора, прирученные испанские мустанги, Paso Fino, перуанские Paso и лошади породы Морган находятся в группе повышенного риска для развития данного заболевания. По сравнению с лошадьми, у некоторых пород пони наблюдается относительная невосприимчивость к инсулину и непереносимость глюкозы. Такая разница позволяет объяснить, почему у пони больше вероятность возникновения ламинита.

При осмотре пораженных лошадей обычно заметно увеличение количества подкожного жира в области шеи («шейный хохолок») и крестца, но у наиболее пораженных лошадей отчетливо видно генерализованное ожирение. У больных лошадей показатели организма часто бывают от 7 до 9 (из 9). У меринов часто наблюдается «опухание влагалищной оболочки» из-за увеличения накопления подкожного жира. При вскрытии у большинства таких лошадей также определяется большое количество жировой ткани у сальника. Владельцы лошадей неизменно жалуются на сложность уменьшения веса тела у таких лошадей путем ограничения в корме; таких лошадей обычно называют быстрыми накопителями. У больных племенных кобыл иногда наблюдается патологический эстральный цикл, и их успешное спаривание проблематично.

Лошадей с периферическим кушингоидным синдромом иногда приводят к ветеринарам для лечения ламинита. В других случаях ожирение и патологические изменения стенки копыта, характерные для хронического субклинического ламинита, неожиданно выявляются при обычном обследовании. При осмотре конечностей у больных лошадей обычно наблюдаются признаки хронического ламинита, в том числе выпуклая подошва, расходящиеся линии роста и расширение зоны белой линии. Рентгенографические данные показывают смещение (поворот) кости стопы и реконструкцию (остит) кости стопы.

Наличие других эндокринопатических заболеваний, таких, как гипотиреоз и дисфункция промежуточного отдела гипофиза, следует исключить при помощи соответствующих диагностических тестов. Гипотиреоз исключают на основании результатов теста на стимуляцию щитовидной железы, а дисфункцию промежуточного отдела гипофиза – на основании результатов теста на подавление дексаметазона. У лошадей с периферическим кушингоидным синдромом количество трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) обычно понижено.

Наличие гиперинсулинемии при нормальной или слегка повышенной концентрации глюкозы у лошадей с ожирением натощак подтверждает диагноз периферического кушингоидного синдрома. Хотя концентрация глюкозы в плазме в состоянии покоя бывает нормальной или слегка повышенной, у больных лошадей наблюдается очень заметное повышение концентрации инсулина в сыворотке. Количество жирных кислот за пределами сыворотки часто повышено.

Непереносимость глюкозы можно подтвердить на основании результатов внутривенной пробы на переносимость глюкозы (IVGTT). После голодания лошади в течения12 часов у нее определяют концентрацию глюкозы в крови в состоянии покоя (в начальный момент времени), после чего вводят ей глюкозу (0,5 г/кг веса тела в/в в течение примерно 3-4 минут) вместе с 50 % раствором декстрозы. Концентрацию глюкозы в крови определяют через каждые 30 минут в течение 3 часов натощак. Диагноз непереносимости глюкозы ставится, если концентрация глюкозы в крови в течение 3 часов не возвращается к исходным данным. Другими факторами, которые могут вызвать ложноположительную невосприимчивость к инсулину и гиперинсулинемию, включают боль при ламините, стресс/ворзбуждение, GC, вводимые экзогенным путем, и дисфункция промежуточного отдела гипофиза.

В настоящее время диагноз периферического кушингоидного синдрома (невосприимчивости к инсулину, связанной с ожирением) ставится на основании внешнего вида пациента, результатов обычных проб крови, гиперинсулинемии натощак, исключения других разумных причин аналогичных данных и результатов проб на переносимость глюкозы.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Как и у людей, наиболее важными и эффективными мерами профилактики и лечения являются увеличение физической активности и уменьшение веса с помощью корма. Было доказано, что увеличение нагрузки у лошадей и пони повышает их чувствительность к инсулину. Если у лошадей ламинит причиняет боль, надо сначала провести его лечение, иначе увеличение активности может принести вред. Эффективное лечение ламинита также позволит лошади выносить нагрузку и приведет к уменьшению эндогенного GC. Нельзя кормить растущих и взрослых лошадей и пони кормом с высоким гликемическим индексом (чрезмерное количество зерна). Необходимо внимательно относиться к составлению корма для лошади, принимая во внимание ее размеры и степень физической активности. У многих лошадей развивается ожирение из-за того, что их кормят повышенным количеством зерна, не учитывая их уровень активности; лошади с ожирением, как правило, длительное время находятся в стойле и на короткое время подвергаются нагрузке со слабым или умеренным расходом энергии.

Рекомендуется проведение консультации со специалистом по питанию лошадей. При лечении лошадей с периферическим кушингоидным синдромом тщательно спланированный рацион должен включать низкое количество крахмалов (низкий гликемический индекс) и высококачественный корм со сбалансированным количеством минералов и витаминов. Часто молодых лошадей кормят непомерно большим количеством зерна, но этой практики следует избегать, потому что у таких лошадей в среднем возрасте развивается ожирение и возникает опасность ламинита. Пищевые добавки с жирами не рекомендуются, поскольку у других видов животных жиры способствуют нарушению эндотелия («липотоксичность»). В настоящее время неизвестно, до какой степени липиды способствуют патогенезу дисфункции сердечнососудистой системы у больных лошадей, чей корм обычно содержит очень низкое количество липидов.

Хотя пищевые добавки тиреоидного гормона обычно применяются при лечении ожирения и связанного с ним ламинита, такая практика показала свою несостоятельность у людей. Неправильный прием добавок тиреоидного гормона приводит к снижению веса у таких больных, вызывая ятрогенный гипертиреоз. Имеются многочисленные данные, подтверждающие побочное действие на людей таких добавок, но у лошадей данной проблеме не уделялось достаточное внимание. Аналогичным образом, у лошадей нет данных о лечении невосприимчивости к инсулину перголидом или ципрогептадином, оба из которых применяются для лечения гиперкортицизма, вызванного в действительности дисфункцией промежуточного отдела гипофиза.

Принимая во внимание, что окислительная нагрузка играет важную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции при ожирении, и имеется подтверждение, что антиоксидантные методы улучшают эндотелиальные функции у больных лошадей, при лечении лошадей, страдающих ожирением, с безопасностью можно использовать пищевые добавки с большим количеством витамина Е (10.000 ед. перорально через каждые 12 часов) в сочетании со снижением веса, изменениями в питании и повышением активности.

Для больных, страдающим ожирением, при повышении способности тромбоцитов к агрегации применяется пероральное лечение аспирином. При лечении ламинита, связанного с ожирением, помогают фармакологические препараты, снимающие сосудосуживающее действие ET-1, однако, данные препараты не были исследованы на лошадях. Аналогичным образом, исходя из исследований, проведенных на других видах животных, ингибиторы системы ренин-ангиотензин могут устранять некоторые патологические сосудистые изменения, связанные с нарушением эндотелиальной функции у лошадей с ожирением, но такие препараты также не прошли исследования на лошадях. Недавно появились противодиабетические (повышающие чувствительность к инсулину) препараты, которые усиливают действие инсулина в периферических тканях, например, тиазолидинедион, метформин, требующие исследования у больных лошадей. Противодиабетические препараты на основе тиазолидинедиона также являются мощными ингибиторами 11β-HSD-1 и преимущественно и избирательно уменьшают висцеральное накопление жиров у людей. Однако, насколько известно автору данной статьи, на данный момент ни один из многочисленных препаратов, предназначенных для людей, не был исследован у лошадей. Имеются данные о роли противогликемических и противодиабетических препаратов при лечении людей с диабетом типа 2.

Высказывались предположения, что ингибиторы ферментов, участвующие в биосинтетических путях метаболизма для кортизола (в том числе метирапон, аминоглютетимид, кетоконазол, миконазол и трилостан), помогают при лечении как нарушения функции промежуточного отдела гипофиза, так и метаболического синдрома. Однако в настоящее время были опубликованы немногочисленные данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения этих фармацевтических препаратов у больных лошадей. Трилостан представляет собой ингибитор 3β-гидроксистероидную дегидрогеназу, который подавляет стероидогенез надпочечников. В одном исследовании трилостан (0,5-1,0 мг/кг перорально через каждые 24 часа) вызывал улучшение как клинических признаков (ламинит, полидипсия/полиурия, сонливость), так и результаты эндокринологических тестов у лошадей с нарушением функции промежуточного отдела гипофиза. Кроме того, лечение трилостаном способствовало уменьшению количества фенилбутазона, необходимого для устранения боли у лошадей с тяжелым ламинитом. Во время сопутствующего исследования трилостан также вызывал клиническое улучшение у лошадей с периферическим кушингоидным синдромом (Кэти Мак-Гоувен, персональная связь, Лондон, Англия, 2002). В других исследованиях эффективность и безопасность трилостана подвергается сомнению.

Хотя невосприимчивость к инсулину также бывает вызвана недостатком в корме лошадей хрома, неорганических фосфатов, магния и ванадия, недостаток этих микроэлементов лишь незначительно способствует патологическому действию ожирения у больных лошадей. Имеются данные, что добавки хрома повышают восприимчивость к инсулину у других видов животных, но в одном исследовании, проведенном у лошадей, пероральные добавки хрома L-метионина (0,02 мг/кг) не повышали восприимчивость к инсулину у старых кобыл. Необходимы дальнейшие исследования терапевтической ценности добавок хрома, магния и ванадия для невосприимчивых к инсулину лошадей.