МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ С КУРСОМ ФПК И ПК

Кульша

Павел Леонидович

КУРСОВАЯ РАБОТА

Тема: «Контроль качества ЛС на основе производных азепина и диазепина»

Научный руководитель: доцент

Жерносек Александр Константинович

Витебск, 2008

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ 4

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА И ДИАЗЕПИНА 6

1.1. Производные дибензоазепина 7

1.2. Производные бензодиазепина 7

1.2.1. Общие физические свойства 10

1.2.2. Общие химические свойства 10

1.3. Производные триазолобензодиазепина 13

1.4. Производные 1,5-бензотиазепина 14

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИМЕСЕЙ 14

3. МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ 18

3.1. Производные дибензоазепина 18

3.3. Производные 1,5-бензотиазепина 27

3.4. Производные триазолобензодиазепина 28

3.5. Выводы 29

4. МЕТОДЫ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ 30

4.1. Производные дибензоазепина 30

4.2. Производные бензодиазепина 31

4.3. Производные 1,5-бензотиазепина 34

4.4. Производные триазолобензодиазепина 35

4.5. Выводы 36

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 39

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 40

Перечень сокращений

BP - British Pharmacopoeia 2007

USP - The United States Pharmacopeia, 25^th revision, 2000.

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

ГАМК – гамааминомаслянная кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИКС – инфракрасная спектроскопия

ЛФ – лекарственная форма

МФ – международная фармакопея

ПМР - парамагнитный резонанс

РСО – раствор стандартного образца

ТСХ – тонкослойная хроматография

УФС – ультрафиолетовая спектрофотометрия

ФСП – фармакопейная статья предприятия

ФЭК – фотоэлектроколориметр

ЦНС – центральная нервная система

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Введение

На современном этапе для фармацевтического анализа характерны исключительные темпы развития. Преимущественное развитие получают физико-химические и физические методы, которые в совокупности называют инструментальными методами анализа. Особое место среди них занимают хроматография в различных её разновидностях (колоночная, бумажная, тонкослойная, газовая, газожидкостная) и фотометрия основанная на светопоглощении исследуемых веществ. Все шире используются методы, затрагивающие ядерные реакции – ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), парамагнитный резонанс (ПМР) и др.

В современном фармацевтическом анализе стали широко применяться неводные растворители. Если раньше основным растворителем в анализе была вода, то теперь одновременно применяют и разнообразные неводные растворители (ледяную или безводную уксусную кислоту, уксусный ангидрид, диметилформамид диоксан и др.), позволяющие изменять силу основности и кислотности анализируемых веществ. Получил развитием микрометод, в частности капельный метод анализа, удобный для использования во внутриаптечном контроле качества лекарств.

Широкое развитие в последние годы получают такие методы исследования, при которых используют сочетание различных методов при анализе лекарственных веществ. Например, хромато-масс-спектрометрия – это сочетание хроматографии и масс-спектрометрии. В современный фармацевтический анализ все больше проникает физика, квантовая химия, математика [1].

Цель работы. Учитывая существование различных методов анализа в рамках одного и того же вещества возникает необходимость их сравнения и выявления наиболее доступного, отличающегося простотой методик анализа, экспрессностью, высокой чувствительностью, воспроизводимостью, низкой токсичностью. С этой целью и будет проведен сравнительный анализ методик по контролю качества лекарственных средств на основе производных азепина и диазепина включенных в три фармакопеи мира: «USP24», «British Pharmacopoeia 2007», «Международная фармакопея», а также ознакомление с методиками по контролю качества, описанными в Европейской и Украинской фармакопеях.

Своим открытием производные диазепина обязаны случайности. Несколько сотен миллиграммов химического вещества лежали, всеми забытые, где-то в углу лаборатории Hoffman-La Roche после того, как впервые были синтезированы химиком др. Лео Штернбахом [Leo Sternbach] в 1955 г. Другие проекты в лаборатории стали более важными, и лишь спустя два года, при уборке, забытое вещество было обнаружено во второй раз и подвергнуто анализам. Новое химическое вещество, названное хлордиазепоксидом, оказалось способным укрощать агрессивных животных без явного седативного эффекта. Новый препарат вошел на рынок под названием Либриум, и началась эра бензодиазепинов.

В течение 1950-х и 60-х гг. бензодиазепины постепенно вытесняли барбитураты в качестве средств для лечения тревоги и нарушений сна. В настоящее время бензодиазепины находятся в группе наиболее часто назначаемых лекарств в мире. Фирма Roche выпустила либриум в продажу в 1959 г. К 1963 г. Roche монополизировала рынок, выпустив второй бензодиазепин - диазепам (Валиум), который стал наиболее часто назначаемым препаратом такого типа. Он также стал эталоном для целого класса седативных фармацевтических средств. Безопасность, особенно припередозировке, стала ключевым аргументом для продажи. Однако, обнаружилось, что валиум, как и либриум, вызывал зависимость. Это же относилось и к третьему бензодиазепину фирмы Roche - нитразепаму (Могадону), выпущенному на рынок в 1965 г. как снотворное.

История этих и появившихся позднее диазепинов развивалась по совершенно определенной схеме: продукт, будучи сходным со своими предшественниками-конкурентами, поступал на рынок на фоне широкой рекламы, которая акцентировала внимание на безопасности этого лекарства в сравнении с барбитуратами, но не упоминала о возможности развития зависимости, и пыталась обозначить тонкое различие на базе испытаний с плохо обеспеченным контролем [2].