Воздействие на депонирование медиатора в везикулах.

• резерпин снижает содержание НА в везикулах

3. Высвобождение медиаторов из нервных окончаний

• тирамин, фенамин, эфедрин увеличивают высвобождение

Действие НА, Адр:

1. α₁-АР (постсинаптические) ангиомиоциты, миоциты радиальной мышцы радужки, капсулы селезенки

   • НА→α₁→G_q→активация ФЛС (фосфолипазы C)→высвобождение Ca²⁺→сокращение гладких мышц

2. α₂-АР (внесинаптические) ангиомиоциты

• НА→α₂→G_i→снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение активности ПКА (протеинкиназы А)→повышение активности КЛЦМ (киназы легких цепей миозина)→сокращение миоцита

1. α₂-АР (пресинаптические) на варикозных утолщениях

• НА→α₂→G_i→снижение активности аденилатциклазы→ снижение концентрации цАМФ→снижение концентрации Ca²⁺→снижение Ca-зависимого экзоцитоза НА

1. β₁-АР (постсинаптические) преимущественно в миокарде

• Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→повышение всех функций сердца (повышение ЧСС, проводимости, возбудимости, сократимости)

1. β₁-АР (постсинаптические) юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почки

• Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение концентрации Ca²⁺→усиление Ca-зависимого экзоцитоза ренина

1. β₁-АР (постсинаптические) печень и мышечные клетки

• Адр→β₁→Gi→повышение активности АЦА→повышение активности ПКА→усиление гликолиза, угнетение гликогенсинтетазы

1. β₁-АР (постсинаптические) цилиарное тело (клетки, продуцирующие внутриглазную жидкость)

• Адр→β₁→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→снижение секреции внутриглазной жидкости

1. β₂-АР (внесинаптические) гладкие мышцы бронхов, сосудов, миометрия, цилиарного тела.

• Адр→β₂→G_s→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение активности протеинкиназы А→угнетение КЛЦМ→расслабление гладких мышц

• В сосудах: возбуждение β₂→высвобождение NO в эндотелии→диффузия в гладкие мышцы→расслабление

1. β₂-АР (пресинаптические) на варикозных утолщениях

• Адр→β₂→Gi→повышение активности АЦА→повышение концентрации Ca²⁺→усиление Ca-зависимого экзоцитоз НА

1. β₃-АР (внесинаптические) адипоциты

• НА→β₃→G_i→повышение активности АЦА→повышение концентрации цАМФ→повышение активности липазы→усиление распада жиров до жирных кислот

ЛВ, стимулирующие адренэргические синапсы

Адреналин:

-α1 и α2→повышение АД (спазм сосудов)

-β1 и β2→повышение работы сердца, увеличение ЧСС, расслабление гладких мышц бронхов и сосудов

Показания:

• остановка сердца (в полость желудочков с массажем; можно внутривенно, ингаляционно)

• устранение бронхоспазмов (бронхиальная астма) – внутривенно, подкожно.

• анафилактический шок, ГНТ – внутривенно, вызывает расслабление гладких мышц, повышение АД

• устранение АВ-блока

• вместе с местными анестетиками (пролонгирование их действия из-за сужения сосудов→медленное всасывание и удаление, может вызывать ишемию нервов)

Побочные эффекты:

• экстрасистолия

• тахикардия

• возбуждение ЦНС

Норадреналин

-α₁ и β₂-АР→резкое повышение АД (показание – снижение АД)

Вводится внутривенно, капельно (при введении в мышцу, подкожно – некроз)

Мезатон

• α₁-АМ

• вызывает стойкое повышение тонуса сосудов

• применяется для повышения АД

• действует 40-50 мин

• вызывает мидриаз, снижение внутриглазного давления

Нафтизин, галазолин (ксилометазолин)

• α₂-АМ

• повышает тонус сосудов (применяют раствор местно)→снижение секреции слизистых желез носовых ходов

• α₂-АР на пресинаптических ХЭ волокнах→снижение выброса АХ→снижение секреции слизистых желез носовых ходов

Клофелин

• α₂-АМ

• вызывает снижение АД (активация α₂-АР на нейронах ядра солитарного тракта→снижение тонуса СНС, повышение тонуса ядра n. Vagus→снижение АД)

• вызывает брадикардию(сначала из-за повышение давления, затем из-за действия в ЦНС – угнетение ЦНС)

• обладает седативным эффектом, поэтому используется в анестизиологии (также вызывает стабилизацию рефлексов, препятствует повышению АД, обладает болеутоляющим действием)

Изадрин

• β₁ и β₂-АМ

• бронхолитик (бронхиальная астма), побочные эффекты: тахикардия, экстрасистолия

• снятие АВ-блока

Салбутамол

• β₂-АМ (преимущественно)

• устраненяет бронхоспазм и предотвращает их (ингаляционное введение)

• побочные эффекты: тахикардия (у чувствительных лиц), тремор (действие на β₂-рецепторы мышц)

Кленбутерол, салметерол

• длительное действие (соответственно длительные побочные эффекты)

Добутамин

• β1-АМ

• кардиотоническое средство (повышение силы сердечных сокращений), применяется для лечения острой и хронической сердечной недостаточности

• побочные эффекты: экстрасистолия, повышение потребности миокарда в кислороде

Эфедрин

• симпатомиметик растительного происхождения

• повышает выброс НА из пресинаптических окончаний (подвергается нейрональному захвату как норадреналин→попадает в транспортную систему везикул→в везикулы с НА→вытесняет НА

• повышает тонус сосудов

• повышает АД

• расслабляет бронхи т.к. непосредственно влияет на β₂-АР (напомним, β₂-АР не иннервируются)

• лечение насморка

• относится допингам – способствует сокращению мышц

ЛВ, угнетающие адренэргические синапсы

Фентоламин

• α₁ и α₂-АБ

• снижает тонус сосудов, побочное действие: повышает выделение НА, следовательно вызывает тахикардию

• снижает АД

• лечение болезни Рейно (облитерирующего эндартериита)

Празозин

• α₁-АБ

• используется в урологии: расслабление гладких мышц шейки мочевого пузыря, pars prostatica мочеиспускательного канала и капсулы простаты

• используется при предоперационной подготовке

• меньше влияет на сосуды и не снижает АД

Анаприлин

• β₁ и β₂-АБ

• снижает работу сердца (все функции)

• вызывает бронхоспазм и суживает сосуды

Применение:

• артериальная гипертензия (гипотензивное средство)

• тахикардия и экстрасистолия

• антиангинальное средство при ИБС

Механизм гипотензивного действия

• снижение сердечного выброса

• снижение активности ренина плазмы→снижение ангиотензина II

• в ЦНС снижает активность сосудодвигательного центра (СДЦ) и симпатические влияния на сердце и сосуды

• снижает влияние катехоламинов на β₂-АР (пресинаптические)→снижает выделение НА

• снижение сердечного выброса→восстановление барорецепторного депрессорного рефлекса (который нарушен у гипертоников)

• седативное действие

Действие при ИБС

снижение работы сердца→снижение потребности его в кислороде→повышение толерантности к физической нагрузке

Побочные эффекты:

• сердечная недостаточность

• АВ-блок

• чрезмерная брадикардия (<50 уд/мин)

• повышение тонуса бронхов (блок β₂-АР)

Метопролол

• β₁-АБ

• действует несколько часов

Атенолол

• β₁–АБ

• действует несколько суток

Тимолол

• β₁ и β₂-АБ

• используется при закрытоугольной форме глаукомы

• снижение синтеза внутриглазной жидкости, повышение её оттока

Лабеталол

• лечение гипертонической болезни

Лекция 8.

Вещества, влияющие на цнс. Снотворные средства.

Снотворные средства способствуют наступлению сна и обеспечивают достаточную его продолжительность. Как правило не действуют на причину нарушения сна, а являются вспомогательным средством.

Классификация:

Большинство снотворных средств вызывают состояние, напоминающее физиологический сон (неоднородный): они уменьшают длительность REM-фазы сна, многие снижают латентный период перед наступлением REM-фазы.

Отмена снотворных средств должна быть постепенной.

Способность нарушать сон убывает в следующем порядке:

1. Барбитураты

2. Бензодиазепины

3. Небензодиазепиновые агонисты

4. Хлоралгидрат

Механизм снотворного эффекта (ГАМК-эргический).

При активации хлорного канала любым из приведенных способов происходит слудеющее:

Снижение активности катехоламинэргической, серотонинэргической, холинэргической систем. Вследствие этого развивается седативный эффект.

Максимальное количество БД-рецепторов в коре головного мозга и лимбической системе.

Барбитураты имеют и дополнительный механизм действия: барбитураты встраиваются среди фосфолипидов мембраны нейронов, происходит снижение выделение медиатора (наркоз).

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

Нитразепам и другие производные бензодиазепина:

• анксиолитический (транквилизирующий) эффект: снижение беспокойства, тревоги, страха (в условиях клиники)

• седативный эффект: успокоение, снижение реакции на раздражители

• снотворный эффект

• противосудорожное (в т.ч. противоэпилептическое)

• мышечно-расслабляющее (центральный миорелаксант)

• амнестическое действие: нарушение памяти

Эти эффекты возникают из-за стимуляции ГАМК-эргических процессов.

В настоящее время барбитураты применяются редко.

Сравнительная характеристика бензодиазепинов и барбитуратов.

Небензодиазепиновые агонисты БДР.

меньше выражены свойства (по сравнению с бензодиазепиновыми агонистами) (миорелаксирующее действие)

меньше влияние на структуру сна

наркогенный потенциал меньше, чем у бензодиазепиновых агонистов

не обостряют ночное апноэ

t_½=2-4 ч. (меньше явления последействия)

«явления последействия» (разбитость на следующий день) зависят от времени действия, а следовательно от времени элиминации

Блокаторы H1-рецепторов.

• мало влияют на структуру сна

• малый наркогенный потенциал

• вызывает эффект при привыкании к другим лекарственным веществам

Мелатонин

• образуется в клетках эпифиза

• максимальная выработка ночью (регулирует суточные ритмы)

• эффект проявляется при взаимодействии со специфическими мелатониновыми рецепторами

• используется при адаптации после путешествий с пересечением часовых поясов

• назначается вечером (внутрь, сублингвально)

• легко всасывается и проходит через ГЭБ

• побочные эффекты: сонливость, небольшие отеки

Противопаркинсонические средства.

Болезнь Паркинсона:

• этиология неизвестна

• прогрессирующее нейродегенеративное заболевание

• обусловлено поражением экстрапирамидной системы, недостаток дофамина

• симптомы: гипокинезия, ригидность, тремор

Причина паркинсонизма известна (отравления, черепно-мозговая травма), возможно развитие лекарственного паркинсонизма (при лечении блокаторами дофаминовых рецепторов).

Классификация:

*NMDA=N-метил-D-аспартат

Противопаркинсонические средства помогают не остановить болезнь, но снизить её проявления (ремиссия 5-8 лет).

Леводопа

• макимально эффективное средство

• эффект непродолжителен

• эффект не у всех больных

• много побочных эффектов, обусловленных превращением его в дофамин во всем организме

• назначается внутрь

Следует помнить, что мозг достигает только 1% принятой леводопы.

Лекция 9.

Средства влияющие на цнс.

Дофамин

• действует на дофаминовые рецепторы и опосредованно на α-АР и β-АР

• участвует в регуляции эмоций, поведенческих реакций, моторных функций. Для этого влияние характерен «on/off-синдром» – действие проявляется только при изменении концентрации дофамина в синаптической щели, т.е. только в начале применения

• участвует в регуляции эндокринной и вегетативной функции (повышает секрецию пролактина, СТГ)

• стимулирует работу сердца (повышение ЧСС, может вызывать аритмии)

• в маленьких дозах расширяет почечные и мезентериальные сосуды (в больших дозах – суживает)

• вызывает тошноту, рвоту, головную боль

• в больших количествах повышает общее периферическое сопротивление сосудов (в малых – не влияет)

Способы снижения побочных эффектов:

1. Угнетение периферической дофадекарбоксилазы (ДДК): карбидопа, бенсеразид (не проникают через ГЭБ – не угнетают центральной ДДК, концентрация дофамина в ЦНС повышается). В настоящее время леводопу комбинируют с карбидопой (основа в лечении паркинсонизма).

2. Использование лекарственных веществ, блокирующих КОМТ: энтакапон (снижает метаболизм леводопы)

3. Использование блокаторов периферических дофаминовых рецепторов: домперидон (не проникает в ЦНС, блокирует только на периферии, предупреждает рвоту)

4. Антипсихотические средства: клозапин (избирательно устраняет психотический эффект, блокатор дофаминовых рецепторов в ЦНС). Действует на D₄- и D₂-рецепторы, преимущественно на D₄. Действие обусловлено влиянием на рецепторы во фронтальной коре, миндалевидном теле.

Классификация по показаниям к применению:

Предполагаемый механизм действия:

1. подавление возбудимости нейронов в эпилептическом очаге

2. снижение распространения возбуждения из очага по ЦНС

3. Na вальпроат:

• повышение активности глутаматдекарбоксилазы

• снижение активности ГАМК трансаминазы

• снижение СДГ

бензодиазепины: агонисты бензодиазепиновых рецепторов

фенбарбитал: активация барбитуратного центра

тиалабин: сижение обратного захвата ГАМК нейронами и глией

габапентин: повышение выведения ГАМК