рецепторы к адреналину

Количественные аспекты взаимодействия вещества с рецептором.

Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия.

Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно.

Аффиность – способность вещества связываться с рецептором.

Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика.

K_d (константа диссоциации) – [c] вещества при которой занята ½ рецепторов в данной системе.

Получим выражение для константы диссоциации:

V₁=k₁[B][R] (скорость прямой реакции)

V₂=k₂[B-R] (скорость обратной реакции)

В условиях равновесия имеем:

k₁[B][R]=k₂[BR]

K_d=k₂/k₁=[B][R]/[BR]

Чем меньше K_d, тем выше аффинитет, больше прочность связи

Используют понятие pK_d (pK_d=-lgK_d).

Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними.

Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам).

Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы.

Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая.

Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной).

Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы).

Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.

Пример частичных агонистов:

β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

Свойства вещества:

• структура

• физико-химические свойства

• д

  Е_max

  оза или концентрация

50% Эффективности вещества а

ЭД₅₀ – мера активности вещества

Е_max – мера эффективности (max эффект)

50%

Для удобства подсчета ЭД₅₀ шкалу абсцисс можно сделать логарифмической (см. выше).

Лекция 4.

Частная фармакология. Нейротропные вещества.

Вещества, влияющие на эфферентную иннервацию.

Н_N-ХР

Все нервы, выходящие из ЦНС – холинэргические. У окончания этих волокон находятся Н-холинорецепторы.

Рецепторы к АХ:

1. Н-ХР (никотин-чувствительные); Н_N; H_M

2. М-ХР (мускарин-чувствительные); M₁-М₅

У окончания постганглионарных волокон ПСНС – М-ХР, промежуточный нейрон – холинэргический.

У окончания постганглионарных волокон СНС – АР, промежуточный нейрон – адренэргический.

Вещества, влияющие на холинэргическую иннервацию. Активаторы.

Холиномиметики – обладают действием, сходным с ацетилхолином.

Свойства АХ:

1. (CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

2. синтезируется в пресинаптических окончаниях холинэргических нейронов из АцКоА и холина, депонируется, выбрасывается в синаптическую щель, взаимодействует с рецептором.

3. действует кратковременно

4. разрушается АХЭ (ацетилхолинэстеразой), образовавшийся холин захватывается рецепторами пресинаптических окончаний и возвращается в синтез АХ

Фармакологическая регуляция ХЭ передачи:

• нейрональный захват прекурсоров (гемихолиний снижает)

• депонирование медиаторов в везикулах (везамикол снижает)

• высвобождение медиаторов из нервных окончаний (пимадин повышает, аминогликозиды снижают, ботулотоксин снижает)

• инактивация выделения медиаторов (прозерин снижает)

• взаимодействие с рецепторами (пре и постсинаптическими)

  • агонисты облегчают (АХ, карбахолин, дитилин)

  • антагонисты блокируют (атропин, гексоний, тубокурарин)

• угнетение АХЭ (физостигмин)

Стимуляция ПСНС или введение АХ извне (внутривенно) вызывает одинаковые эффекты, объясняемые преимущественно влиянием АХ на М-ХР. Для анализа этого действия используют АХ или мускарин.

Действие ах на различные подтипы м-хр.

М₁-ХР:

• вегетативные ганглии

• ЦНС

М₂-ХР – преимущественно в сердце (кардиомициты предсердий).

Сократительные кардиомициты предсердий.

АХ→М₂-ХР→G_i→Снижение активности аденилатциклазы→Снижение концентрации цАМФ→ Снижение концентрации Са²⁺→снижение сократимости

Результат:

1. снижение сократимости предсердий (сила сокращений желудочков не изменяется, т.к. в них мало М₂-ХР)

2. снижение сердечного выброса

Проводящие кардиомиоциты.

АХ→М₂-ХР→Посредством G_i-белка осуществляется следующее:

1. снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение входящего Са²⁺-потока

2. активация выходящего K⁺-потока.

Результат:

1. гиперполяризация проводящих кардиомиоцитов

2. снижение ЧСС

Также:

3. снижение автоматизма

4. снижение проводимости

ИТОГО (действие на М₂-ХР):

1. снижение сердечного выброса

2. снижение ЧСС

3. снижение автоматизма

4. снижение проводимости

М₃-ХР – преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах

Локализутся преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах.

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазы C→активация превращения ФИФ₂ в ИФ₃ и ДАГ→мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→активация киназы легких цепей миозина→взаимодействие актин-миозин→сокращение

Локализация гладких мышц.

• круговая мышца глаза (m. sphincter pupillae)

• в бронхах

• весь ЖКТ (включая желчный аппарат)

• мочевой пузырь

• сосуды

Действие ацетилхолина на различные органы.

1. Глаз.

Внутриглазная жидкость продуцируется цилиарным телом и через зрачок дренируется в шлемов канал.

М₃→сокращение m. sphincter pupillae→миоз (сужение зрачка)→радужка истончается→внутриглазная жидкость легче оттекает в шлемов канал→снижается внутриглазное давление

Также:

1. спазм аккомодации

2. напряжение цилиарной мышцы

2. Бронхи: бронхоспазм.

3. ЖКТ: повышение тонуса и перистальтики.

4. Мочевой пузырь: повышение тонуса.

5. Действие ацетилхолина на эндотелий сосудов.

М₃ эндотелия сосудов не иннервируются.

В эндотелиоцитах:

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазы C→активация превращения ФИФ₂ в ИФ₃ и ДАГ→мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→активация NO-синтазы→активация реакции разложения аргинина на цитруллин и NO→диффузия NO за пределы клетки

В гладких мышцах:

NO→активация гуанилатциклазы→повышение концентрации цГМФ→снижение концентрации Са²⁺→релаксация миоцита

6. Действие ах на клетки экзокринных желез.

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазы C→активация превращения ФИФ₂ в ИФ₃ и ДАГ→мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→повышение активности экзоцитоза

Результат:

Повышение секреция клеток с М₃-ХР (слёзных, слюнных, бронхиальных, в желудке – активация секреции HCl, потовых желез).

Эффекты ацетилхолина на Н-ХР проявляются при блокаде М-ХР (например, атропином)

• повышение АД (действие на надпочечники)

• повышение частота и амплитуды дыхания

Классификация лекарственных веществ, влияющих на холинэргическую иннервацию.

Карбахолина гидрохлорид

• сarbacholini hydrochloridum син: Carbacholum

• действует 1,5 ч.

• снижает внутриглазное давление при глаукоме

Глаукома также лечится следующими М-холиномиметиками:

Пилокарпина HCl (Pilocarpinum)

• существует только в глазных каплях (из-за высокой токсичности не может применятся системно)

Ацекледин (глаунорм)

• может вводится парентерально

• устраняет атонию кишечника и мочевого пузыря (остальные эффекты – побочные)

Конец формы

Лекция 5.

Нейротропные вещества. Вещества, оказывающие непрямое действие на холинорецепторы (антихолинэстеразные вещества).

За 1 с. 1 молекула ацетилхолинэстеразы гидролизует 10,000 молекул ацетихолина.

Ферменты, гидролизирующие ацетилхолин:

1. АХЭ, ацетилхолинэстераза (в синапсах)

2. БХЭ, бутирилхолинэстеразы ( в плазме крови)

При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).

Принцип действия антихолинэстеразных веществ:

Блокада АХЭ→снижение количества гидролизуемого ацетилхолина→увеличение времени действия ацетилхолина.

Антихолинэстеразные вещества действуют на те же органы. Что и ацетилхолин:

• глаз

• ЖКТ

• бронхи

• нервно-мышечная передача

• сердечная деятельность

• мочевого пузыря (регуляция тонуса)

Классификация:

1. по способности взаимодействовать с различными центрами АХЭ

• анионный центр (эдрофоний)

• эстеразный центр (ДФФ)

эдрофоний – ионная связь, непродолжительное действие (30-40 мин)

прозерин, физостигмин – оба центра, ионная и ковалентная связь, действие более длительно

ДФФ – ковалентная связь, полная инактивация данной молекулы АХЭ, его действие заканчивается, когда синтезируется новая молекула АХЭ

2. по длительности лействия

• короткого (эдрофоний)

• среднего (прозерин)

• длительного (ДФФ, армин)

3. по принципу взаимодействия с АХЭ

• необратимого типа действия (армин, ДФФ), фосфакол

• обратимого типа действия

Физостигмина салицилат

(син. Eserini salicylas, сод. в калабарских бобах)

Показания к применению:

1. в офтальмология для лечения глаукомы

• суживает зрачок

• снижает внутриглазное давление

• вызывает спазм аккомодации

2. лечение атонии кишечника и мочевого пузыря

(связано с нарушением иннервации, частое осложнение после операции)

• восстановление перистальтики кишечника

• повышение тонуса

3. декураризация

после курареподобных средства (блокируют Н-ХР концевых пластинок, вещества антидеполяризующего типа действия), например, после тубокурарина

4. терапия некоторых форм аритмии

предупреждение некоторых форм тахиаритмии (эдрофоний блокирует атриовентрикулярную проводимость)

5. лечение болезни Альцгеймера

полная потеря памяти и нарушение интеллекта: в 65 лет – страдает 5% населения, 95 лет – 90%, при этом заболевании снижается плотность Н-ХР в переднем мозге – базальных ядрах и снижается активность холинацетилтрансферазы в гиппокампе

• улучшение состояния в начальной стадии

• используют тактрим (избирательно – АХЭ головного мозга, меньше вызывает периферические эффекты)

Галантамина гидробромид

(син. Nivalinum)

Устраняет остаточные явления у перенесших полиомиелит.

Не используется для лечения глаукомы (вызывает конъюктивит).

Прозерин (син. Неостигмин)

Действует на периферические рецепторы.

Используется лечения тяжелой миастении (miastenia gravis – поражение Н-ХР скелетных мышц, что вызывает мышечную слабость, вплоть до птоза)

Армин

необратимый ингибитор АХЭ, фосфорорганическое соединение

ФОС (фосфорорганические соединения)

• ЛВ

• инсектициды

• фунгициды

• дихлофос

• хлорофос

• боевые отравляющие вещества

  • зарин (липофильные, всасываются с кожи)

  • заман (чрезвычайно активны)

  • табун

Лечение отравлений ФОС:

1. общие принципы

• удаление яда с кожи и слизистой, промывание щелочными растворами

• солевые слабительные, клизмы

• диализ, гемосорбция

2. частные принципы

использование реактиваторов АХЭ (РХЭ):

• дипироксим

содержит оксимные группировки

• изонитрозин

применяется для лечения поражений ЦНС (проникновение через ГЭБ)

Принцип действия:

ФОС связывается с эстеразными центрами АХЭ. РХЭ содержит катионную группу, которая связывается с анионным центром АХЭ, затем РХЭ освобождает АХЭ от ФОС. РХЭ действуют, если применяются быстро

Преимущественные эффекты антихолинэстеразных средств – на М-ХР, если они заблокированы (атропином) проявляется действие на Н-ХР

Н-холиномиметики:

1. никотин=цитизин (0,15% цититон)

2. лобелин

3. никотин

Цититон.

Применение:

1. асфиксия новорожденных

2. резкая остановка дыхания, действие 1-2 мин.

3. лечение варикозно расширенных вен

Никотин

Жидкий алкалоид, содержащийся в листьях табака, с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7с от вдыхания)

Влияние на Н-ХР различных локализаций:

Малые дозы – стимуляция

Большие дозы – угнетение, блокировка

(действует на вегетативные ганглии, каротидный синус, концевые мышечные пластинки, ЦНС, хромаффинные клетки надпочечников)

Фармакологические эффекты зависят от суммации эффектов на центральные и периферические Н-ХР.

ЧСС: повышение (снижение активности вагуса, активация надпочечников)

АД: повышение

Моторика кишечника повышается.

Секреция слюнных и бронхиальных желез меняется незначительно.

Используется для облегчения отвыкания от курения.

Холиноблокаторы (ЛВ, угнетают холинэргические синапсы)

Циклодол.

Применяется для лечения паркинсонизма (недостаточность дофамина в базальных ядрах головного мозга).

Для паркинсонизма характерны:

1. тремор

2. ригидость

3. акинезия

Паркинсонизм еще называют "дрожательный паралич".

Атропина сульфат.

Его эффекты противоположны АХ (устраняет эффекты АХ)

• сердце (повышение ЧСС, АВ проводимости)

• способствует желчеотделению (расслабление гладких мышц протоков)

• снижает тонус и перистальтику ЖКТ

• снижает тонус мочевого пузыря

• расширяет зрачок

• снижает секрецию потовых желез, что вызывает повышение температуры

• ЦНС стимулирует.

Конец формы

Лекция 6.

Средства, угнетающие холинергические синапсы.

Наибольшее практическое значение имеют холиноблокаторы, т.е антагонисты холинорецепторов Эффекты холиноблокаторов связаны с устранением действия ацетилхолина в холинергических синапсах.

Холиноблокаторы

Циклодол.

Применяется для лечения паркинсонизма. (Фармакологические свойства будут изложены позже).

М-Холиноблокирующие средства

Вызвают эффекты угнетения парасимпатической иннервации.

Вещества неизбирательного действия, блокируя м₁, м₂ и м₃-рецепторы вызывают:

• Мидриаз – за счет расслабления круговой мышцы радужной оболочки (м₃). В результате уменьшается угол передней камеры глаза и ухудшается отток внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства в Шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток), и

• внутриглазное давление повышается. Вещества с м-холиноблокирующими свойствами противопоказаны при глаукоме!

• Паралич аккомодации – в результате расслабления ресничной мышцы (м₃), что приводит к натяжению Цинновой связки, вследствие чего хрусталик уплощается, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения.

• Снижение секреции экзокринных желез (м₃)

• Повышение частоты сердечных сокращений (м₂)

• Облегчение атриовентрикулярной проводимости (м₂)

• Снижение тонуса гладких мышц бронхов (бронхолитическое действие) (м₃)

• Снижение тонуса и моторики гладких мышц желудочно-кишечного тракта (м₃)

• Снижение тонуса гладких мышц мочевого пузыря. Вещества с м-холиноблокирующими свойствами противопоказаны при доброкачественной гиперплазии предстательной железы т.к. могут вызвать острую задержку мочи.

Большинство м-холиноблокаторов не изменяет тонус кровеносных сосудов, т.к. сосуды не имеют парасимпатической иннервации.

Возможные показания к применению м-холиноблокаторов:

1. В офтальмологической практике для:

• исследования глазного дна

• лечении иридоциклита (для предупреждения образования спаек между радужной оболочкой и капсулой хрусталика)

• выявления истиной рефракции глаза при подборе очков