путем активного транспорта и облегченной диффузии

Свойства активного транспорта:

• специфичность

• насыщаемость.

Отличия облегченной диффузии и активного транспорта:

1. Облегченная диффузия осуществляется по градиенту концентрации, без затрат энергии.

2. Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации, с затратами энергии.

Вещества, транспортирующиеся активно:

1. нутриенты: сахара, нуклеиновае кислоты, аминокислоты

2. некоторые лекарственные вещества (структурные аналоги нутриентов), например, леводопа (ДОФА), превращается организмом в дофамин, используется для лечение паркинсонизма, при всасывании транспортируется активно.

Пример:

1. Пентамин (ганглиоблокатор) - бисчетвертичное соединение => плохо всасывается, вводится внутримышечно.

2. Мекамиламин (?) (ганглиоблокатор) (вторичное аммониевое соединение, производное никотина) => легко всасывается.

3. Тубокурарин (курареподобное соединение) – гидрофильное соединение, плохо всасывается, проникает в кровь при внутримышечном введении.

4. Прозерин ("неостигмин", блокатор АХЭ) - повышает концентрацию ацетилхолина в синаптической щели => облегчает нервно-мышечную передачу (лечение миастении). Вводится 4 раза в день (под кожу – 0,5 мг, внутрь – 15 мг, такая разница между внутривенной и энтеральной дозах из-за того, что это вещество плохо всасывается в кишечнике)

5. Действующие вещества многих растений – алкалоиды (слабые основания)

Распределение.

Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств.

Биотрансформация.

Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма.

Выведение:

1. Фильтрация

2. секреция в проксимальных канальцах

3. реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества)

Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).

Клиническая фармакокинетика.

Однокамерная модель.

Кажущийся V_d (объем распределения) – гипотетический объем жидкости организма, в котором после внутривенного введения вещества при условии его мгновенного и равномерного распределения. (т.е. концентрация вещества=концентрации в плазме крови).

Пример:

1. V_d=3л, что примерно составляет объем плазмы крови (следовательно вещество не вышло за пределы сосудистого русла); так распределяется гепарин (V_d=3,6 л)

2. V_d=15 л, что составляет суммарный объем плазмы и интерстициальной жидкости (следовательно вещество вышло за пределы сосудистого русла, но не прошло внутрь клеток)

3. V_d=40 л, что больше суммарного объема плазмы и интерстиция (следовательно вещество распределилось между плазмой, интерстицием, проникло в клетки (липофильное неполярное).

4. V_d=400 л, вещества очень мало в плазме крови.

Характер изменения концентрации вещества в плазме может быть разным:

1. Кинетика первого порядка – за единицу времени выводится определенная часть вещества. Кинетика первого порядка характеризуется константой элиминации (K_e, K_el.). Пример: ввели 10 мг вещества.

начальное количество	10 мг
через 1 ч.	9 мг
через 2 ч.	8,1 мг

Для приведенного выше примера K_el. составляет 0,1 ч^-1.

2. Кинетика нулевого порядка – за единицу времени выводится определенное количество вещества (для этанола ~ 10г/час).

Конец формы

Лекция 3.

Общая фармакология. Фармакодинамика.

Период полуэлиминации – время за которое количество вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Чем больше V_d, тем больше период полуэлиминации (t_½).

t_½

α – фаза распределения вещества

β – фаза элиминации

2^х – камерная модель

1 - кровь, хорошо перфузируемые ткани

2 - плохо перфузируемые ткани

Клиренс – очищение организма от лекарства. Количественно равен V_d, освобождаемого от вещества в единицу времени.

Системный (общий) клиренс:

Cl_t=V_d*K_el

Cl_t=0,693V_d/t_½

Клиренс бывает:

1. метаболический

2. экскреторный

Cl_t=Cl_met+Cl_excr

Cl_t=Cl_{почечный}+Cl_{печеночный}+Cl_{остальное}

Cl_{почечный}=C_моча*V_моча/C_плазмы

Cl_{почечный} (Cl_r) равен объему плазмы крови, очищенной от лекарства в единицу времени (предполагается, что концентрация вещества в плазме постоянна – внутривенное капельное введение)

Определение почечного клиренса имеет смысл для веществ, которые:

1. полностью фильтруются

2. не реабсорбируется

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока в процентах от дозы (часть дозы) (F).

F=Q/D*100%

При внутривенном введении биодоступность составляет 100%.

Перед попадпнием в системный кровоток вещества, введенные энтерально попадают в печень, где они метаболизируются, что снижает их биодоступность.

Определение F:

AUC _{внутривенно}

AUC _внутрь/AUC _{внутривенно}=F

(AUC, Area Under Curve = площадь под кривой концентрации)

Биоэквивалентность – соотношение эффективности различных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе (сходная биодоступность, сходное время достижения максимальной концентрации)

Терапевтическая концентрация вещества в крови.

Поддерживать постоянно можно только внутривенным введением.

c_max

(c_max; c_min) – терапевтическая широта (коридор)

c_тер зависит от:

1. объема введенного вещества (прямая зависимость) D/T= c_тер *Cl_t

2. при энтеральном введении c11 поддерживать невозможно, возможно лишь получить колебания относительно неё Поддерживающие дозы: Dп= (c_тер *Vd*T)/(1,44*F*t_½)

3. вещество необходимо назначать в течение 5 t1/2

Определение терапевтической дозы:

1. построение кривой клиренса

2. определение t_½

3. определение K_Cl=ln2/t_½=0,693/t_½ Полулогарифмическая система: K_Cl=tgα

4. определение Vd=D/C₀

Фармакодинамика.

Фармацевтический эффекты – изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств.

Механизмы действия. Мишени:

1. рецепторы

2. ионные каналы

3. ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы)

4. транспортные системы (антидепрессанты, ингибиторы Na⁺/K⁺ АТФазы)

Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов.

Свойства рецепторов:

1. селективность (определяется строением)

2. лабильность (регулируется лигандами)

3. по локализации в клетке делятся на:

• мембранные

• внутриклеточные

Мембранные рецепторы:

1. непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы)

2. непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой)

3. взаимодействующие с G-белками (G_s, G_i ->АТФаза, G_q – ФЛС). Характеризуются каскадным усилением сигнала.

М-холинорецепторы

рецепторы к пептидным гормонам