Лекция 12. Психотропные средства (продолжение). Антидепрессанты

Лекции по Фармакологии на осенний семестр

Лекция № 12:

Психотропные средства (продолжение). Антидепрессанты

Используется для лечения депрессии – заболевания, сопровождающемся угнетением психики, мрачным настроением, сохраняющимся длительное время. Больные часто совершают суицид (15%). Генез депрессий неодинаков.

Активизация психической деятельности достигается путём улучшения синаптической передачи.

Основная направленность действия антидепрессантов.

Ингибиторы МАО.		Блокаторы нейронального захвата серотонина.	Блокаторы нейронального захвата норадреналина и серотонина (трициклические антидепрессанты).	Блокаторы нейронального захвата норадреналина.
Неизбирательного действия.	Ингибиторы МАО-А.
ниаламид трансамин	моклобкмид	флуоксетин	амитриптилин имизин	мапротилин

Классификация:

Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов			Ингибиторы МАО
Неизбирательно угнетают захват норадреналина и серотонина	Избирательного типа действия		Неизбирательно угнетают МАО-А и МАО-B	Избирательно угнетают МАО-А
	Угнетающие захват серотонина	Угнетающие нейрональный захват норадреналина (преимущественно)
амитриптилин азафен имизин	флуоксетин пароксетин	мапротилин дезипрамин	ниаламид трансамин	моклобемид пиразидол

Амитриптилин и имизин

• влияние на систему серотонина +++, норадреналина ++

• медленное развитие эффекта (3-4 недели)

• имизин: психостимулирующий, антидепрессивный, психоседативный эффекты (ликвидация тревоги и страха)

• амитриптилин: антидепрессивный и психоседативный эффекты

• 30-40% нечувствительны к этим препаратам

Побочные эффекты:

• М-холиноблокирующее действие (сухость во рту, нарушение мочеиспускания, тахикардия), у амитриптилина выражено сильнее имизина

Флуоксетин

• по эффективности примерно равен трициклическим антидепрессантам

• блокирует преимущественно захват серотонина

• небольшое психостимулирующее действие

• практически не влияет на М-ХР и α-АР

• не изменяет гемодинамику

• не повышает массу тела

• хорошо всасывается при энтеральном введении

• терапевтический эффект развивается через 1-4 недели

• низкая токсичность

• отрицательные черты

• нарушение аппетита

• диспептические явления

• бессоница (возбуждение), повышение тревожности

Пароксетин (паксил)

• избирательный ингибитор захвата серотонина ( в 320 раз активнее в отношении серотонина, чем норадреналина, флуоксетин в 20 раз)

• антидепрессивная и анксиолитическая активность

• антидепрессивная активность чуть больше флуоксетина

• незначительно выражена М-ХБ активность

• полностью всасывается из ЖКТ

• метаболизируется в печени

• вводится энтерально 1 раз в сутки

• терапевтический эффект развивается через 1-4 недели

• хорошо переносится

• отрицательные черты:

• тошнота

• сонливость

• сухость во рту

• головокружение

• повышение тревожности

Мапротилин:

• антидепрессивная активность примерно равна имизину

• избирательно блокирует захват норадреналина

• длительно действует

• отрицательные черты:

• седативный эффект

• атропиноподобное действие

• судороги

• аллергические кожные высыпания

Ингибиторы МАО

• используются относительно мало

• эффект выражен относительно хорошо

• антидепрессивная активность

• психостимулирующий эффект

• эффект развивается через 2-3 недели

• отрицательные черты

• высокая токсичность (гепатотоксичность – является ингибитором системы микросомального окисления. Например, гексенал вызывает 15 минутный сон у нормальных мышей, после ипразида 200мг/кг – 62 минуты, 400 мг/кг – 400 мин)

• повышает активность симпатомиметиков (гипертензивный криз, в т.ч. при применении с симпатомиметиками пищевого происхождения – например с тирамином, содержащийся в сыре)

• запоры

• психозы и нервно-психические изменения

• гипотензия

• головокружение

Избирательные ингибиторы МАО-А

• действуют обратимо и минимальное время.

Моклобемид

• производное морфолинобензамида

• обратимое, непродолжительное действие

• умеренная антидепрессивная активность

• не так сильно повышает активность симпатомиметиков

• хорошо всасывается

• малотоксичен

Пиразидол

• производное индола

• обратимое, непродолжительное действие

• угнетает также нейрональный захват норадреналина

• психоседативное и психостимулирующее действие

• улучшает когнитивные (познавательные) функции

• практически не блокирует М-ХР

• побочные эффекты возникают редко

• принимается внутрь

Препарвты лития (антиманиакальные)

Лития карбонат (Li₂CO₃)

• используется для лечения маний, гипоманий, депрессий

• назначается при маниакальтной фазе МДП, субдепрессии

• для профилактики всех фаз МДП

• отрицательные черты:

• небольшая широта терапевтического действия

• необходимость индивидуального титрования

Также используется Na-вальпроат и карбамазепин для профилактики указанных состояний

Анксиолитики

Невроз – обратимое расстройство психической деятельности, обусловленное воздействием психотравмирующих факторов и протекающее с осознанием больным заболевания и без нарушения отражения реального мира.

Анксиолитики - вещества, устраняющие страх, тревогу, беспокойство, внутреннее напряжение.

Агонисты БДР.	Агонисты серотониовых рецепторов.	Вещества различного типа действия.
диазепам феназепам	буспирон	амизил и др (центральные холиноблокаторы)

Агонисты БДР

Длительного действия (24-48ч).	Среней продолжительности действия (6-24ч).	Короткого действия (<6 ч) (используется при введении в наркоз при минимальных хирургических операциях).
феназепам дифзепам хлордиазепоксид	нозапепам лоразепам алпразолам	мидазолам

Эффекты:

• анксиолитический

• седативный

• снотворный

• мышечно-расслабляющего действия (блок полисинаптичечких рефлексов главным образом на уровне спинного мозга)

• противосудорожный

• амнестический

• антиагрессивный

• антагонист-флумазенил (вводится для уничтожения эффекта мидазолама по завершении хирургической операции) – действует непродолжительно - до 30 мин, при отравлении вводят несколько раз.

Диазепам (седуксен, валиум)

• отрицательные черты: нельзя назначать лицам с работой, требующей быстрой реакции и точной координации

Терапевтический индекс ряда веществ, угнетающих ЦНС человека)

Препарат	Примерная эффективная доза, мг	Примерная смертельная доза, мг	Отношение второго к первому
Диазепам	2-20	3500-35000	175-17500
Морфин	10-12	60-200	3-20
Аминазин	50-100	2000	20-40
Гексенал	250-500	2000-10000	4-40

«Дневные анксиолитики» (мезапам)

• минимальный седативный эффект

• может применяться днём.

• возможно развитие лекарственной зависимости (длительно не применяют)

• возможна наркомания.

Преимущественное использование агонистов БДР.

Анксиолитики и психоседатики	Снотворные	Противосудорожные	Миорелаксирующие	Индукция и поддержание общей анестезии
диазепам феназепам	нитрозепам феназепам	клоназепам диазепам	диазепам	мидазолам

Буспирон

• активный анксиолитик

• производное азаспиродекандиона

• ч.а. серотониновых рецепторов

• не взаимодействуюет с БДР

• нет седативного, миорелаксирующего, противосудорожного действия

• не вызывает гиперпролактинэмию и экстрапирамидные расстройства

• привыкание и лекарственная зависимость развивается редко

• всасывается из ЖКТ хорошо, но биодоступность низкая (инактивируется в печени)