Лекция 14. Гормональные средства
.docЛекции по Фармакологии на осенний семестр
Лекция № 14:
Гормональные средства
Гормоны – вещества, продуцируемые железами внутренней секреции. Обладают ШСД
Гормональные вещества:
-
белковой и пептидной структуры (гипоталамо-гипофизарной системы, поджелудочной железы, кальцитонин)
-
производные аминокислот (гормоны щитовидной железы)
-
стероиды (глюкостероиды, минералокртикоиды, половые гормоны)
Регуляция деятельности желез внутренней секреции:
-
рилизинг-факторы гипоталамуса
-
тропные гормоны гипофиза
-
отрицательная обратная связь периферических ЖВС с гипоталамогипофизарной системой
Взаимодействие гормонов с рецепторами ЦПМ:
-
гормоны→рецепторы→аденилатциклаза→далее 2 пути: →повышение концентрации цАМФ→активация киназ →движение Ca2+→активация киназ
-
гормон→внеклеточные рецепторы→ядро, регуляция транскрипции РНК в ядре→образование специфических белков (например глюкокортикоиды вызывают выработку кортинов, в частности, липокортина)
Гормональные вещества, использующиеся для лечения сахарного диабета:
История:
-
Л.В. Соболев в 1900-01 годах сформулировал принципы получения инсулина; открыл двойственную функцию поджелудочной железы
-
Бантини в 1921 г открыл способность инсулина снижать уровень глюкозы в крови
Инсулин:
Две полипептидные цепочки, соединенные двумя дисульфидными связями. Недостаточность инсулина вызывает сахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена, глюкозоурией, полиурией, жаждой, ретинопатией, нефропатией, нейропатией, атеросклеротическим поражением сосудов гловного мозга, сердца.
Основные формы сахарного диабета:
-
сахарный диабет I (инсулин-зависимый)
-
IА-аутоиммунный
-
IВ-идиопатический
СД II (инсулин-независимый)
-
без ожирения
-
с ожирением
СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия)
СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит)
СД при иммунодепрессии
СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; синдром Prader-Willi)
СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некоторые НПВП, антагониста АПФ, Li+, теофиллин и др.)
инсулинопотребный СД II
Транспортеры глюкозы:
-
GLUT-1 – все ткани, особенно ЭЦ, головной мозг (базальный захват глк, транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ)
-
GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник (стимуляция высвобождения инсулина, 15-20 мМ)
-
GLUT-3 – головной мозг, плацента (<1мМ)
-
GLUT-4 – скелетные мышцы, жировая ткань, инсулин-опосредованный транспорт (5мМ)
-
GLUT-5 – всасывание фруктозы в кишечнике + почки (1-2 мМ)
Глюкагон:
-
повышает концентрацию глюкозы в крови
-
секреция зависит от уровня глюкозы в крови (примерно обратно пропорционально)
-
стимулирует гликогенолиз, снижает синтез гликогена
-
повышает концентрацию глюкозы в крови
-
повышает ЧСС, силу сердечных сокращений, проводимость, автоматизм (как β-АР)
-
снижение тонуса бронхов
Соматостатин:
-
Рилизинг фактор гипоталамуса, регулирующий выработку СТГ (снижает).
Амилин:
-
в больших количествах повышает концентрацию глюкозы в крови, повышает метболизм гликогена до жирных кислот
Влияние инсулина на обмен веществ.
|
Клетки |
Гепатоциты |
Адипоциты |
Скелетные мышцы |
|
Обмен |
|
|
|
Некоторые эффекты гормонов.
|
Гормон |
Основное действие |
Основной эфект |
|
|
Инсулин |
захват глюкозы клеткой синтез гликлгена гликогенолиз глюконеогенез |
↑ ↑ ↓ ↓ |
|
|
|
|
|
|
|
Глюкагон |
гликогенолиз глюконеогенез |
↑ ↑ |
|
|
Катехоламины |
|
|
|
гликогенолиз↑Глюкортикоидыглюконеогенез↑Инсулин:
Печень: устранение катаболических проявлений недостаточности инсулина.
Анаболизм: активация гликогенсинтазы, ТАГ↑, ЛОНП↑.
Мышцы: синтез белков и гликогена↑.
Жирные кислоты: депонирование ТАГ↑.
Препараты инсулина (опасность развития аллергии увеличивается снизу вверх):
-
свиного происхождения
-
полусинтетического (обработка свиного инсулина)
-
рекомбинантный человеческий
Продолжительность действия:
-
быстрого действия (латентное время 20-30 мин, время максимальное 1-4 ч., общее время действия 4-8 часов)
-
среднего действия (1-3ч, 6-12ч, 18-24 ч)
-
длительного действия (4-8ч, 12-18ч, 24-40ч)
Лечение сахарного диабета:
-
средства заместительной терапии (препараты инсулина)
-
средства, стимулирующие высвобождение инсулина (пероральные гипогликемические средства) – производные сульфонилмочевины
-
средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани – бигуаниды
-
средства снижающие резистентность к инсулину – тиазолиддионы
-
средства, снижающие всасываемость глюкозы в тканях – арабиноза, мигмитол
Производные сульфонилмочевины:
-
повышение высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы
-
снижение глюкагона в сыворотке крови
-
повышенние чувствительности тканей-мишеней к инсулину
Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1)
Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4)
Глибенкламид (12-24 ч, активность=150)
Глипизид (16-24 ч, активность=100)
Механизм действия производных сульфонилмочевины:
Блок АТФ-зависимых K+-каналов β-клеток→деполятизация мембран β -клеток→открытие потенциалзависимых Ca2+-каналов→вхождение Ca2+ в клетки→стимуляция высвобождения инсулина из β-клеток
Отрицательные черты
-
гипогликемия
-
диспепсия (тошнота, рвота)
-
холестаз – желтуха
-
агранулоцитоз
-
анемия (апластическая, гемолитическая)
-
аллергические реакции
Бигуаниды
-
стимуляция гликолиза в периферических тканях с активацией процессов «удаления» глюкозы из крови
-
снижение глюконеогенеза в печени
-
снижение поглощения глюкозы в ЖКТ
-
снижение уровня глюкагона
-
повышение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами
Отрицательные черты:
-
диспепсия (диарея, тошнота, анорексия)
-
не действует на нормальный уровень глюкозы
Тиазолидины:
(пиоглитазон, розгиметазон)
-
вызывают повышенную экспрессию инсулин-зависимых генов
-
снижается резистентность к инсулину
-
снижается глюконеогенез
-
повышается транспорт глюкозы в мышцы и жировую ткань
-
повышенная экспрессия генов, ответственных за метаболизм жирных кислот периферическими тканями
-
необходимо наличие инсулина.
Могут применятся при почечной недостаточности (метаболизируются в печени), назначаются 1 раз в день.
Акарбоза, милитол.
-
снижается активность кишечной α-глюкозидазы
-
сижается всасываемость глюкозы
-
снижается постпрандиальный уровень глюкозы («постпрандиальный» уровень - сразу после приема пищи)
Лекарственный вещества для борьбы с постпрандиальным повышением [глк] в крови:
Репаглимид – производное бензойной кислоты
Натеглипид – производной фенилаланина
-
действует как производные сульфонилмочевины
-
t1/2=1ч, метаболизируется в печени, применяется после приема пищи
-
t1/2=10-15 мин, применяется непосредственно перед приемом пищи
-
регулирует изменения концентрации глюкозы, связанной с приемом пищи
↓
захват глюкозы
↓
захват глюкозы