6.Профессиональные гемопатии и заболевания системы крови химической этиологии

О некоторых гематотропных эффектах производственных факторов сказано в соответствующих разделах (интоксикации органическими растворителями, сатурнизм и др.). По своему действию на кроветворную систему они подразделяются следующим образом:

Таблица 1.

Патогенетические Группы	Основные клинические формы	Этиологические факторы
Миелотоксическое действие А. Миелопролифе- ративные процессы Б. Депрессия кроветворения	А-гипопластические состояния Миелодиспластический синдром Лейкозы (нелимфобластные)	Бензол и производные бензола (ксилол, толуол, уайт-спирит хлорбензол, дихлорбензол), гексахлорциклогексан, дихлордифенилтрихлорэтан, и др.).
Нарушение синтеза порфиринов и гема (ферментативное действие)	Гиперсидеремическая анемия	Свинец
3) Образование патологических форм пигмента крови: метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия, карбоксигемоглобинемия	Гипоксемический синдром	амидо- и нитросоединения бензола окись углерода
4) Гемолитическое действие	Острая гемолитическая анемия. Хроническая гемолитическая анемия (вторичный гемолиз)	Мышьяковистый водород, фенилгидразин. Ароматические углеводороды, свинец.

1. Первая группа (миелотоксические яды) характеризуется угнетением гемопоэза и реже – миелопролиферативным процессом. В основе заболевания – интоксикация бензолом и его гомологами, хлорпроизводными бензола, гексаметилендиамином, хлорорганическими пестицидами, и др.; ионизирующее излучение. Поражается гемопоэз на уровне полипотентных стволовых клеток или частично детерминированных, что ведет к уменьшению их содержания в костном мозге и селезенке, а также нарушению способности этих клеток к дифференциации. Доказано, что бензол оказывает цитотоксический эффект на дифференцирующиеся клетки миелоидного ряда путем снижения синтеза РНК и ДНК. В отношении бензола (но не его менее токсичных гомологов) доказана способность вызывать нелимфобластные лейкозы, что привело к его полному запрещению во многих отраслях промышленности.

NB! Особенности бензольного лейкоза:

Развивается не менее, чем через 15-20 лет после начала контакта, но может развиваться и в постконтактном периоде

Длительный латентный период в виде любой цитопении

Никогда не бывает лимфобластным

Малая выраженность изменений в лимфоидных органах

Преобладают малопроцентные варианты острого лейкоза

Возможно формирование миелодиспластического синдрома

Гематологический синдром протекает по типу панцитопений или парциальных цитопений и характеризуется умеренными лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитопенией; возможны носовые кровотечения, кровоточивость десен, синяки на коже. По мере нарастания тяжести интоксикации увеличивается выраженность геморрагического диатеза. В стернальном пунктате – компенсаторная активация кроветворения при легкой степени и гипоплазия – при тяжелой. Клиника хронической интоксикации органическими растворителями, в т.ч. бензолом и его гомологами представлена в разделе 4.

2. Ярким представителем второй группы (вещества, нарушающие синтез порфиринов и гема) является свинец. Свинец – ферментативный яд политропного действия, блокирующий сульфгидрильные, а также карбоксильные и аминные группы ферментов, обеспечивающих процесс биосинтеза порфиринов и гема, что объясняет гематотропное действие металла.

Анемия, вызванная свинцом, является гипохромной, гиперрегенераторной, гиперсидеремической. Ее возникновение обусловлено тремя причинами: 1) нарушением синтеза порфирина и гема 2) подавлением синтеза глобина (особенно α-цепи) 3) снижением продолжительности жизни эритроцитов (гемолитический компонент).

При этом в нарушении синтеза порфирина и гема в целом наиболее ярко проявляется ферментативное действие свинца. Наиболее чувст­вителен к свинцу фермент порфобилиногенсинтаза, уменьшение активности которой ведет к снижению синтеза порфобилиногена и протопорфирина. Другим ферментом, реагирующим на свинцовую интоксикацию, считается дельта-аминолевулинат-синтетаза, активность которой сущест­венно возрастает. Этот фермент лимитирует скорость биосинтеза гема и его регуляция осуществляется по принципу отрицательной обратной связи конечным продуктом, который является сам гем. Снижение его концентрации влечет за собой повышение ак­тивности фермента, а, следовательно, накопление АЛК. При этом активность другого фермента, дегидратазы аминолевулиновой кислоты, который катализирует превращение АЛК в протопорфирин, ингибируется свинцом, что еще более увеличивает накопление АЛК в биосредах.

Токсические дозы свинца угнетают также активность фермента феррохелатазы, ответственной за извлечение порфиринов из ферритина (белка запасного фонда железа). В результате в митохондриях ретикулоцитов костного мозга происходит накопление железа в форме ферритина и железосодержащих мицелл. Анемия при свинцовом токсикозе постоянно сопровождается увеличением числа сидеробластов в костном мозге. Образуется также повышенное количество так называемого свобод­ного эритроцитарного протопорфирина.

Нарушение путей биосинтеза гема токсическими дозами свинца приводит к накоплению в крови и костном мозге промежуточных продуктов его метаболизма и первую очередь дельта-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина и к их выделению с мочой. При свинцовом токсикозе наблюдается также угнетение ряда гемсодержащих ферментов, цитохрома Р-450. Кроме того, накапливаясь в эритроцитарной мембране, свинец увеличивает ее хрупкость и осмотическую резистентность, снижает активность Na-K АТФазы и вызывает переход калия из эритроцитов в плазму, что в конечном счете приводит к их гибели. Ранним признаком свинцового отравления считается появление в ци­топлазме полихроматофильных эритробластов и ретикулоцитов базофильной зернистости, которые представляют собой остатки час­тично разрушенных рибосом, возникающие в результате блокирования фермента пиридин-5-нуклеотид-нуклеозидазы.

В результате нарушения биосинтеза гема происходит накопление в эритроцитах протопорфирина и железа, в сыворотке – негемоглобинового железа, а с мочой выделяется большое количество дельта-аминолевуленовой кислоты (АЛК) и копропорфирина (КП). Свинец оказывает также повреждающее действие непосредственно на эритроциты, сокращая продолжительность их жизни.

3. К третьей группе относятся вещества, способные образовывать патологические формы гемоглобина – карбоксигемоглобин (окись углерода) и метгемоглобин (амидо- и нитросоединения бензола, из которых наиболее часто встречается анилин (амидобензол) .

Соединение окиси углерода (СО) с железом гемоглобина приводит к образованию патологического пигмента – карбоксигемоглобина (HbСО). Вследствие этого развивается гемическая гипоксия. СО связывается также с двухвалентным железом ряда тканевых биохимических систем (миоглобин, цитохром и др.), вызывая развитие гистотоксической гипоксии. Гипоксический синдром ведёт к поражению в первую очередь центральной нервно системы.

Помимо типичной формы СО-интоксикации, выделяют нетипичные формы : апоплексическую (молниеносную), обморочную и эйфорическую, характеризующиеся поражением ЦНС и острой сосудистой недостаточностью. Диагностика острой интоксикации СО основана на установлении факта повышенной концентрации СО в воздухе рабочей зоны, клинических данных, увеличении содержания в крови HbCO.

Амидо- и нитросоединения бензола (классический представитель – анилин) способны образовывать другую патологическую форму гемоглобина – метгемоглобин.. При лёгкой степени интоксикации метгемоглобинообразователями наблюдается синюшность слизистых оболочек, ушных раковин, общая слабость, головная боль головокружение. Сознание сохранено. В крови уровень MtHb не превышает 20%. При средней степени увеличивается цианоз слизистых оболочек и кожи. Отмечается головная боль, головокружение, заплетающаяся речь, нарушение ориентации, неуверенность походки. Кратковременная потеря сознания. Лабильность пульса, одышка, повышение сухожильных рефлексов, вялая реакция зрачков на свет. В крови уровень MtHb повышается до 30-50%, определяется тельца Гейнца-Эрлиха (эритроциты с наличием в них патологических включений). Длительность этого периода 5-7 суток. Тяжелая степень проявляется синюшностью кожных покровов и слизистых оболочек, сильной головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. Отмечается прострация, чередующаяся с резким возбуждением, клинико-тонические судороги, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, тахикардия, гепатомегалия. В крови уровень MtHb более 50%, количество телец Гейнца – Эрлиха достигает 50 дд и более. На 5-7–е сутки развивается вторичная гемолитическая анемия, сопровождающаяся ретикулоцитозом, макроцитозом и нормобластозом. Гемоглобинурия может приводить к почечному синдрому. Отмечается рецидивы интоксикации, обусловленные выходом яда из депо (печень, жировая ткань) и повторным образованием MtHb. Этому способствует приём алкоголя, горячий душ. Длительность интоксикации- 12-14 дней. При средней и тяжёлой формах могут наблюдаться признаки токсического поражения печени.

4. В группу гемолитических ядов входят мышьяковистый водород и фенилгидразин, способные вызывать оксидантный гемолиз. Чаще гемолитический эффект этих производственных факторов проявляется в условиях острых ситуаций по типу острого отравления и клинически не отличается от клиники острых приобретенных гемолитических анемий другого происхождения. Отмечается нарастающая слабость, головная боль, боль в эпигастральной области, правом подреберье, тошнота, рвота, лихорадка. Гематологическими признаками гемолиза является гиперрегенераторная анемия (ретикулоциты – до 20-30%), лейкоцитоз со сдвигом влево, появление протеинурии и гемоглобинурии. В крови – повышение непрямого билирубина, в моче – гиперуробилинурия, гемоглобинурия. На 2-3 сутки появляется желтуха, на 3-5 – гепатомегалия. При интоксикации мышьяковистым водородом наблюдаются симптомы общетоксического действия (полинейропатия, миокардиопатия, гипотензия и др.).

Следует отметить, что при действии веществ третьей и четвертой группы преобладает картина острой интоксикации, и врач отделения профпатологии сталкивается лишь с отдаленными последствиями отравления. В то же время для соединений свинца и бензола чаще характерны хронические формы интоксикаций, клинико-лабораторная картина которых освещена в данном пособии более подробно.

Гематологический синдром при острых и хронических интоксикациях всегда требует дифференциального диагноза с заболеваниями крови непрофессионального генеза и с анемиями (тромбоцитопениями, лейкопениями) другой этиологии. Больной при необходимости и, возможно, для проведения специальных методов обследования (стернальная пункция, трепанобиопсия, имеющие важное диагностическое значение) должен быть консультирован гематологом, а может и госпитализирован в гематологическое отделение.

Например, наличие гипохромного характера анемии при интоксикации диктует необходимость исключения железодефицитной анемии (ЖДА), наиболее распространенной в популяции, особенно среди женщин, анемия гиперрегенераторного характера – с гемолитическими анемиями, а развившийся лейкоз – с лейкозом, не обусловленным воздействием бензола. Следует отметить, что дифференциальный диагноз должен проводиться только при наличии полного общего анализа крови, содержащего уровень эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, эритроцитов с базофильной пунктацией (особенно при работе со свинцом), лейкоцитов с лейкограммой, тромбоцитов, а также с морфологическую характеристику эритроцитов (например, гипохромия эритроцитов и ее выраженность, микроцитоз).

Таблица 2.

Лабораторные характеристики отдельных видов анемий

Показатель	Хр.интокс.свинцом	Хр.интокс.бензолом и его гомологами	ЖДА
ЦП	Гипохромия	Нормохромия	гипохромия
Размер эритроцитов (N - 7,2-7,4 мкн)	Нормоцитоз	Макроцитоз	микроцитоз
Ретикулоциты (N - 0,5-1,5%)	гиперрегенерация	гипорегенерация	норморегенерация
Баз.зерн.эритроциты (N - 5 на 10000 эр.)		N	N
Обмен железа:
ЖС (N- 8-29 мкм/л)		N
ОЖСС (N- 30-85 мкм/л)		N
КНТ (N – 16-36%)		N
ЛЖСС (N > 47%)		N
Ферритин (N- 10-72 нг/мл –жен 125-163 нг/мл - муж)
Доп.показатели:
АЛК (N-4-19 мкг/1г креатинина)		N	N
Копропорфирины (N - 16-120 мкг/1г креатинина)		N	N

Наличие гипохромной анемии при контакте со свинцом делает весьма вероятным предположение не только о ЖДА, но о гипохромных анемиях другого происхождения с признаками сидероахрезии: наследственных сидероахрести-ческих анемиях, анемии при воздействии некоторых медикаментов (изониазид, ПАСК и др.), алкогольной интоксикации, о талассемии. Сидероахрестические анемии, от слова ахрезия - неиспользование анемиями. При сидероахрестических анемиях, обозначаемых так же, как железонасыщенные анемии, содержание железа в организме находится в пределах нормы или даже имеется его избыток. Однако в силу различных причин железо не используется для построения молекулы гемоглобина, что в итоге ведет к образованию гипохромных эритроцитов с низким содержанием в них гемоглобина. Неиспользованное железо поступает в запасы, откладывается в органах и тканях (печень, поджелудочная железа, кожа, макрофагальная система и др.), приводя к развитию гемосидероза. Талассемия, относящаяся к группе наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением синтеза глобина - белковой части гемоглобина. Заболевание имеет несколько вариантов и характеризуется признаками гемолиза (ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина, увеличение селезенки), высоким содержанием железа в сыворотке и в депо, гипохромной анемией. Фактически при талассемии речь также идет о сидероахрезии, но не в результате дефектов ферментов, участвующих в синтезе гема, а вследствие нарушения процесса по­строения молекулы гемоглобина в целом из-за патологии глобиновой его части;

Часто у больных с подозрением на профессиональное заболевание имеются сопутствующие хронические заболевания внутренних органов воспалительного характера, которые осложняются «анемией хронического воспаления». Этим тер­мином принято обозначать группу анемий, возникающих у больных на фоне различных заболеваний, чаще всего воспалительного ха­рактера (инфекционных и неинфекционных). Примером могут слу­жить анемии при нагноительных заболеваниях различной локали­зации (легкие, брюшная полость, остеомиелит), сепсисе, туберку­лезе, инфекционном эндокардите, ревматоидном полиартрите, зло­качественных опухолях при отсутствии кровопотерь и других процессах. При всем мно­гообразии патогенетических механизмов анемии в данных ситуа­циях одним из основных считается перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при воспалитель­ных и опухолевых процессах. Поскольку истинного дефицита же­леза при этих анемиях не наблюдается, более оправданно говорить о железоперераспределительных анемиях. Последние носят, как правило, умеренно гипохромный характер. Содержание железа в сыворотке может быть незначительно снижено, ОЖСС обыч­но в пределах нормы или умеренно снижена, что отличает этот ва­риант анемий от ЖДА. Характерно повышение уровня ферритина в крови.

Таким образом, при обнаружении гипохромии эритроцитов обязательным шагом будет являться исследование сывороточного железа, ОЖСС и ферритина для исключения ЖДА и железоперераспределительных анемий, и только после этого изучение порфиринового обмена и др. специфические исследования. В случае подтверждения железодефицитного характера анемии, то есть верификации синдрома ЖДА у рабочего, контактирующего с гематотропными ядами, не менее важной задачей является установление причины данного анемического синдрома. Распознавание причины развития ЖДА в каждом конкретном случае является конечным этапом диагности­ческого поиска. Ориентация на нозологическую диагностику очень важна, так как в большинстве случаев при лечении анемии можно воздействовать на основной патологический процесс, а, следовательно, восстановить показатели гемоглобина и вернуть рабочего в прежнюю профессию.

В случае отсутствия признаков ферродефицита у больного, контактирующего с гематотропными ядами, необходимо обязательное определение всех приведенных в таблице 2 показателей, исследование миелограммы и изучение данных СГХ условий труда для принятия окончательного решения о генезе гемопатии.

Наиболее сложной является ситуация, когда железодефицитное состояние отмечается у лиц, длительное (свыше 10 лет) время контактирующих с ароматическими углеводородами. Ниже приведены особенности картины крови у таких лиц и подходы к коррекции у них дефицита железа.