2.9. Дефекты системы комплемента.

Генетические дефекты описаны почти для всех компонентов системы комплемента человека, включая C1q, c1r,(C1s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 и C9. Все эти дефекты имеют аутосомно-рециссивный характер наследования. Генетические дефекты описаны для трех ингибиторов системы комплемента: ингибитора С1, фактора I и фактора H. Дефицит ингибитора С1 наследуется как аутосомно-доминантный признак.

Дефекты в системе комплемента с клинических позиций подразделяют на наследственный ангионевротический отек (дефицит С1 ингибитора); дефекты ранних компонентов комплемента (дефицит С1, С2, С4, С3) и дефект мембраноатакующего комплекса (дефицит С5, С6, С7, С8, С9). Продукты расщепления С3 являются важными опсонинами, поэтому при дефиците С3 значительно повышается восприимчивость к инфекциям, в защите от которых опсонизация является ведущим механизмом (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). У больных с дефицитом С1, С4 или С2 повышена восприимчивость к инкапсулированным бактериям. Активация поздних компонентов комплемента С5-С9 приводит к сборке мембраноатакующего комплекса, обусловливающего бактерицидность в отношении грамотрицательных бактерий, таких как Neisseria. Все пациенты с дефицитом компонентов комплемента более или менее подвержены инфекции. Характерны системные инфекции некапсулированными штаммами менингококков, чрезвычайно редкие среди обычных пациентов. При этом менингококковые инфекции отличаются меньшей тяжестью и летальностью. Наблюдаются местные инфекции (синуситы, отиты, пневмонии), обусловленные пневмококками, стрептококками и менингококками. Ревматические заболевания, г.о. иммунокомплексные болезни, также имеют место у больных с дефектами в системе комплемента. У пациентов с дефицитом ингибитора С1 развивается наследственный ангионевротический отек и нередко иммунокомплексная болезнь.

Лечение заключается в поддерживающей терапии в зависимости от клинических проявлений, вторичных по отношению к специфическому дефекту. Лечение наследственного ангионевротического отека, обусловленного дефицитом ингибитора С1, подробно рассматривается в разделах аллергологии.

3. Вторичные иммунодефицитные состояния.

Значительная распространенность в популяции хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, торпидных к общепринятому лечению и сопровождающих многие соматические заболевания, септические осложнения после хирургических вмешательств, травм, стресса, ожогов, высокая распространенность часто и длительно болеющих людей, появление такого инфекционного заболевания иммунной системы, как СПИД, определили появление термина вторичные иммунодефицитные состояния. Представление о вторичных иммунодефицитах появилось по аналогии с клиническими и лабораторными признаками первичных иммунодефицитов. Вторичные иммунодефицитные состояния встречаются довольно часто, определяют тяжесть клинических проявлений, развитие осложнений и ухудшение прогноза при многих заболеваниях. Знание о них очень важно для дифференциальной диагностики с другими формами иммунодефицитов, поскольку терапевтическая тактика при врожденных и приобретенных синдромах иммунной недостаточности принципиально отличается.

Под воздействием различных факторов (инфекции, фармакотерапия, лучевое воздействие, травмы, стресс и др.) могут сформироваться как транзиторные, так и необратимые изменения в иммунной системе. Эти изменения могут быть причиной ослабления противоинфекционной защиты.

При лабораторном исследовании могут выявляться: нейтропения, снижение содержания и подавление пролиферативной активности лимфоцитов, снижение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови, снижение функциональной активности фагоцитов, изменения в концентрации компонентов комплемента.

Вторичный иммунодефицит (ВИД) не является общепринятым термином, могут использоваться также “вторичная иммунная недостаточность”, “вторичное иммунодефицитное состояние”. На сегодняшний день не существует и четкого определения этого понятия. Приведем некоторые определения.

К вторичным иммунодефицитам относят нарушения иммунной системы, развивающиеся у взрослых или в позднем постнатальном периоде и не являющиеся результатом какого-то генетического дефекта.

Вторичные иммунодефицитные состояния следует рассматривать как неспецифические системные изменения иммунологической реактивности организма, приводящие к снижению резистентности к инфекциям.

Вторичный иммунодефицит – приобретенный клинико-иммунологический синдром, характеризующийся дефектностью иммунной системы, приводящий к развитию рецидивирующих инфекций.

Отечественные авторы (Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин, 1999) выделяют 3 формы ВИД: приобретенную (СПИД), индуцированную (имеется конкретная причина, вызвавшая их появление) и спонтанную (отсутствует причина, вызвавшая нарушение иммунологической реактивности). Индуцированная форма вторичных иммунодефицитов возникает в результате воздействия внешних причин, вызвавших ее появление: инфекций, рентгеновского излучения, хирургических вмешательств. Также к индуцированной форме относят нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевание печени, почек, злокачественные новообразования). При наличии конкретной причины, приводящей к необратимому дефекту в иммунной системе, формируется заболевание с характерными клиническими проявлениями и принципами лечения. Например, на фоне лучевой и химиотерапии возможны необратимые поражения пула клеток, отвечающих за синтез иммуноглобулинов, и тогда эти больные по своему клиническому течению и принципам лечения напоминают больных ПИД с поражением гуморального иммунитета. При обратимом дефекте в иммунной системе не возникает самостоятельного заболевания, а имеет место повышение инфекционной заболеваемости на фоне основного заболевания или на фоне индуцирующего воздействия (инфекция, стресс, фармакотерапия). Такой иммунодефицит часто может быть устранен при ликвидации вызвавшей его причины и при адекватном лечении основного заболевания.

Приведем наиболее частые причины, вызывающие индуцированную форму вторичного иммунодефицита:

– Инфекции;

– Нарушения метаболизма, наследственные заболевания, эндокринные заболевания, нарушения нервной регуляции: уремия, сахарный диабет, дефицит витаминов и микроэлементов, нефротический синдром, энтеропатия, серповидно-клеточная анемия, нарушения питания (белковая недостаточность), длительный стресс;

– Иммуносупрессивные воздействия: ионизирующее излучение, иммунодепрессанты (антиметаболиты, алкилирующие препараты, кортикостероиды, АТГ, моноклональные антитела и т.д.);

– Хирургическая патология: cпленэктомия, ожоги, острая кровопотеря, политравма, синдром длительного сдавления;

– Опухолевый рост. Заболевания крови: лимфогрануломатоз, неходжинские лимфомы, острые лейкозы, множественная миелома, апластическая анемия, агранулоцитоз;

– Другие причины: хронический алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, РТПХ.

При ВИЧ-инфекции вирус необратимо повреждает клетки иммунной системы, учитывая это, а также тяжесть и эпидемические особенности течения этого заболевания, его выделили в отдельную группу генетически не детерминированного иммунодефицита, а именно вторичного приобретенного иммунодефицита – СПИД.

Для спонтанной формы вторичных иммунодефицитов характерно отсутствие явной причины, вызвавшей нарушение в иммунной системе. Клиническое проявление этой формы – хронические, часто рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания различной локализации, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. В количественном отношении индуцированные формы преобладают.

Поскольку диагностическая база клинической иммунологии не всегда позволяет определить лабораторные маркеры иммунодефицитных состояний, «вторичный иммунодефицит» - понятие прежде всего клиническое, и одним из важнейших клинических критериев является инфекционная заболеваемость. Кроме того, транзиторные изменения параметров иммунной системы возможны у практически здоровых лиц, и их выявление не всегда свидетельствует о наличии вторичного иммунодефицита. Основной клинический признак вторичного иммунодефицита – атипичное течение острых и хронических инфекционных воспалительных процессов, торпидных к адекватно проводимому лечению. К основным клиническим признакам вторичного иммунодефицита относятся частые обострения хронических воспалительных заболеваний разной этиологии и локализации, частые ОРВИ, частые обострения герпетической инфекции.

Основной проблемой в клинической практике при установлении ВИД является отсутствие специфических клинических маркеров и отсутствие такого диагноза в Международной классификации болезней (МКБ). Поскольку ВИД может развиваться на фоне любого заболевания, врач указывает основное заболевание по МКБ, а затем добавляется в виде осложнений клинические проявления ВИД, например: основной диагноз – сахарный диабет II типа, тяжелое течение, инсулинзависимый вариант, фаза декомпенсации; осложнения – хронический рецидивирующий фурункулез, обострение.

Заключение.

Одной из особенностей течения заболеваний на современном этапе является нередкое сочетание с признаками иммунной недостаточности. По некоторым данным, около трети всей патологии человека протекает с признаками вторичной иммунной недостаточности. Вторичная иммунная недостаточность встречается в практике врача любой специальности, существенно изменяя и утяжеляя клинические проявления болезни, являясь фактором риска развития хронически протекающих инфекционно-воспалительных заболеваний. Отсюда следует насущная необходимость выявления этого состояния, умения дифференцировать с синдромами первичных иммунодефицитов, и проведения коррекции. С другой стороны, в современной клинической иммунологии этот вопрос остается в некотором смысле открытым, требующим новых подходов к определению, диагностике, классификационным критериям.

Вопросы для самоконтроля.

1. Сформулируйте принцип классификации первичных иммунодефицитов.

2. Какие формы иммунодефицитов являются наиболее распространенными (дефекты системы комплемента, гуморального звена иммунитета, клеточные или комбинированные)?

3. Какие из синдромов ПИД наследуются рецессивно, сцеплено с полом?

4. Какой иммунологический дефект лежит в основе болезни Брутона?

5. Назовите генетический дефект, лежащий в основе сцепленного с Х- хромосомой Т-В+ ТКИД.

6. Для каких синдромов ПИД наиболее характерно развитие опухолей?

7. В лечении каких синдромов используется заместительная терапия антителосодержащими препаратами?

8. Как изменяется содержание иммуноглобулинов периферической крови у больных синдромом Вискотта-Олдрича?

9. Назовите лабораторные критерии хронической гранулематозной болезни.

10. Каков тип наследования ПИД, связанного с дефицитом ингибитора С1 компонента комплемента?

11. Когда в сыворотке крови ребенка исчезает IgG материнского происхождения?

12. Назовите особенности инфекций при ПИД.

13. Назовите лабораторные критерии болезни Брутона.

14. В лечении каких синдромов ПИД используется трансплантация аллогенных стволовых клеток?

15. Что определяет прогноз при ВИД?

Словарь иммунологических терминов.

Абзимы – антитела, обладающие ферментативной активностью.

Агаммаглобулинемия – отсутствие или резкое снижение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов.

Адгезия – прилипание. Адгезия клеток служит основой взаимодействия клеток иммунной системы между собой, с сосудистым эндотелием, межклеточным матриксом. Обусловлена специализированными молекулами типа интегринов, селектинов и их рецепторов.

Аллогенный, алло- – определение и приставка, обозначающие генетически различающиеся особи одного вида или трансплантации тканей между такими особями.

Антиген – чужеродная субстанция, при попадании в организм способная вызвать иммунный ответ, направленный на ее удаление. Обычно белок или полисахарид.

Апоптоз – программированная гибель клеток.

В-лимфоциты – разновидность лимфоцитов, дифференцируются в костном мозге. При связывании антигена дифференцируются в плазматические клетки – продуценты антител.

ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа) – реакция на на антигены, развивающаяся через 1-3 сут. Вариант клеточного иммунитета.

Главный комплекс гистосовместимости (MHC) – У человека обозначается как HLA. Включает три группы генов – I, II, III классов. Играет роль в тканевой совместимости. Биологическая роль продуктов генов I и II класса состоит в презентации антигенных пептидов Т-лимфоцитов.

Изотип – разновидности иммуноглобулинов, иногда обозначаются как класс иммуноглобулина.

Иммуноглобулины (Ig) – класс молекул, выполняющих функции антител.

Интегрины – молекулы адгезии, экспрессируемые на поверхности клеток. Обуславливают двустороннюю передачу сигналов в клетку и из нее.

Интерлейкины – основная разновидность цитокинов. Белки, продуцируемые активированными клетками иммунной системы и ответственные за коммуникации между разновидностями лейкоцитов.

Интерфероны – разновидность цитокинов. Обладают способностью неспецифически индуцировать резистентность клетки к инфицированию вирусом, также антипролиферативным, дифференцировочным и иммунорегуляторным действием.

Киназы – ферменты, катализирующие фосфорилирование молекул, передают внутриклеточные сигналы от мембраны к генам.

Кислородный взрыв – серия превращений, происходящих в фагоцитарных клетках с участием атома кислорода, с образованием продуктов, обладающих высокой бактерицидной активностью.

Комплемент – система белковых факторов, каскадно активируемых в условиях внедрения в организм чужеродных агентов. Результатом является опсонизация или лизис клеток-мишеней.

Митогены – белки, способные активировать лимфоциты и вызывать их пролиферацию по поликлональному принципу.

Опсонизация – связывание антител, компонентов комплемента, острофазных белков с поверхностью клеток-мишеней, облегчающее их фагоцитоз.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – иммунная реакция клеточного типа, развивающаяся при трансплантации Т-лимфоцитов в условиях тканевой несовместимости донора и реципиента. Обусловлена иммунным ответом трансплантированных Т-клеток против антигенов MHC хозяина.

Специфичность – свойство антигенов, обусловленное структурой распознающих участков антител и рецепторов антигенов.

Т-лимфоциты – разновидность лимфоцитов, проходят дифференцировку в тимусе. Эффекторы клеточного иммунитета.

Хемотаксис – направленное движение клеток, обусловленное действием хемотаксических агентов.

Цитокины – белковые продукты преимущественно активированных клеток иммунной систеимы, лишенные специфичности в отношении антигена и обусловливающие межклеточные коммуникации.

Чужеродность – свойство антигенов, заключающееся в том, что молекулы данного типа должны отсутствовать во внутренней среде организма.

Библиографический список.

1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Хаитова Р.М.,. Ильиной Н.И – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. – 656 с. – (Серия «Национальное руководства»).

2. Иммунодефицитные состояния / под ред. Смирнова В.С, Фрейдлин И.С. – Спб: «Фолиант», 2000 – 568 с.

3. Симбирцев А.С. Цитокин-зависимые наследственные иммунодефицитные состояния // Российский Аллергологический Журнал, 2005, N 3, с. 27-38.

4. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста / Руководство для врачей. – М.: Медицина, 1996. – 384 с.

5. Ширинский В.С. Вторичные иммунодефициты – проблемы диагностики и лечения. – Новосибирск, 1997, – 111 с.

6. Чиркин В.В., Семенков В.Ф., Карандашов В.И. Вторичные иммунодефициты. – М.: Медицина, 1999, – 248 с .

7. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей // Иммунология, 2005, N 1, с. 36-44.

8. Ballow M. Первичные иммунодефициты с преобладанием дефектов гуморального иммунитета // Аллергология и иммунология, 2003, Т. 4, N 3, с.78-90.

9. Buckley R.H. Первичные иммунодефициты с преобладанием дефектов клеточного иммунитета // Аллергология и иммунология, 2003, Т. 4, с. 65-77.

10. Mackay I.R., Rosen F.S. Immunodeficiency diseases caused by defects in phagocytes // Advances in immunology, 2000, December 7, V. 343, N 23, p. 1703-1714.

11. Notarangelo L., Casanova J.L, Fischer A. et al. Primary immunodeficiency diseases: An update // J. Allergy Clin Immunol, 2004, V. 114, N 3, 677-87

12. Primary Immunodeficiency Diseases. Repot of a WHO Scientific group // Clinical and Experimental Immunology, 1997, 109, Suppl. 1: 1-28.

• • 42