2.7. Атаксия-телеангиэктазия.

Синдром атаксии-телеангиэктазии (Луи-Бара) характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер и лица и с иммунологической недостаточностью. Заболевание характеризуется аутосомно-рециссивным типом наследования. Мутантный ген (АТМ) расположен на длинном плече 11 хромосомы. Этот ген входит в семейство консервативных генов, регулирующих репарацию ДНК и репликацию в процессе митоза. Продукт этого гена, возможно, участвует во внутриклеточной передаче сигнала.

Поражение нервной системы проявляется симптомами выпадения функции мозжечка (а в последующем его атрофией), подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий и мозга и наряду с атаксией – пирамидными расстройствами, проприцептивными изменениями. Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, симптомы паркинсонизма, вегето-сосудистая дистония. Мозжечковая атаксия возникает уже в начале второго года жизни. Атаксия – первый симптом, который замечается родителями, когда ребенок начинает ходить, но часто падает; могут быть колебания головы и тела. Телеангиэктазии очень часто появляются на коньюнктиве, в области носа, глаз, коленей, локтей, надключичных ямок. Появляются в 3-6 лет. Характерны повторные инфекции дыхательных путей, синуситы. Частые бронхиты и пневмонии приводят к снижению функции внешнего дыхания, развитию ателектазов и бронхоэктазов, легочному фиброзу. При исследовании лимфатической системы выявляется гипоплазия тимуса, лимфоузлов, селезенки, лимфатического аппарата слизистых. Особенностью синдрома является высокая частота новообразований – до 10 %. В детском возрасте преобладают неходжинские лимфомы, лейкемия. Во взрослом возрасте в основном солидные опухоли различного типа и локализаций.

Лабораторные признаки: Т-лимфоцитопения, снижение функциональных показателей Т-лимфоцитов, снижение содержания IgA, IgG2 и IgE, при сохраненном или повышенном IgM; обнаруживаются эмбриональные и патологические белки – -фетопротеин, -фетопротеин, и ряд других.

Лечение основывается на принципах посиндромной терапии. Применяются только симптоматические методы терапии, в основном направленные на контроль инфекционных проявлений иммунодефицита. Заместительная терапия антителосодержащими препаратами применяется с лечебной целью и профилактически у детей с частыми инфекционными заболеваниями. При развитии злокачественных новообразований лечение проводится в соответствии с разработанными в онкологии протоколами. Лечение неврологических расстройств неэффективно. Причинной смерти больных, наступающей в раннем взрослом возрасте, являются легочные заболевания или злокачественные новообразования.

2.8. Врожденные дефекты фагоцитов.

Далее приведем примеры первичных иммунодефицитов, обусловленных количественными и функциональными изменениями нейтрофилов, моноцитов-макрофагов.

Синдром «ленивых лейкоцитов» обусловлен дефектами молекул адгезии фагоцитирующих клеток, клинически проявляющийся рецидивирующими угрожающими жизни инфекциями. Различают 2 типа дефектов адгезии лейкоцитов.

2.8.1. Дефект адгезии лейкоцитов тип I является аутосомно-рециссивным заболеванием, связанным с недостатком 2-интегрина адгезионных молекул нейтрофилов (CD18) . Нейтрофилы у пациентов с данным синдромом не способны аггрегировать, они не связываются с молекулами адгезии на эндотелиальных клетках, в результате чего клетки не покидают сосудистое русло, число нейтрофилов крови превышает нормальный уровень (характерен гиперлейкоцитоз). Основные клинические проявления: замедленное отпадение пупочного канатика, тяжелые периодонтиты, приводящие к раннему разрушению зубов, возвратные инфекции слизистой полости рта и гениталий, кожи, желудочно-кишечного и респираторного трактов. В качестве возбудителей чаще находят грам-отрицательные бактерии, золотистый стафиликокк, кандиду, аспергилл. Инфицированные очаги содержат мало нейтрофилов и медленно заживают. Прогноз при данном варианте синдрома зависит от выраженности дефекта в иммунной системе. Пациенты, у которых не обнаруживаются CD18, умирают в возрасте до 10 лет. Пациенты, у которых уровень экспрессии CD18 от 1% до 10 % от нормального уровня могут прожить до 40 лет и более. При дефиците молекул адгезии может быть применена трансплантация костного мозга.

2.8.2. Дефект адгезии лейкоцитов тип II связан с неспособностью синтезировать фукозу из маннозы, поэтому не образуется специфический лиганд для молекул селекетинов. Клинически данный синдром ассоциируется с замедлением роста, задержкой умственного развития, неврологическими проявлениями. Лечение с применением фукозы per os снижает частоту инфекций у пациентов.

2.8.3. Синдром Чедиака-Хигаси. Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание характеризуется сочетанием проявлений частичного альбинизма кожи, волос и глаз, лихорадочных состояний, панцитопении, склонности к микробно-воспалительным заболеваниям, сенсорной и моторной нейропатии, замедленного умственного развития. Кожа светлая, волосы серебристые, характерна светобоязнь. Альбинизм вызван нарушением созревания меланосом. Воспалительные процессы в слизистых оболочках дыхательных путей и на коже чаще всего вызваны золотистым стафилококком, хотя могут быть выделены и другие грамположительные микроорганизмы. При этом синдроме нейтрофилы и моноциты содержат необычно крупные первичные гранулы, которые не сливаются с фагосомами. В результате развивается функциональный дефицит миелопероксидазы и соответствующее снижение бактерицидности фагоцитов. Характерна неглубокая нейтропения, нормальный уровень иммуноглобулинов. Ген синдрома Чедиака-Хигаси идентифицирован, он кодирует цитоплазматический белок, включающийся в образование вакуолей, функцию и транспорт белков.

2.8.4. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). Хронический гранулематоз. Первичное иммунодефицитное состояние, связанное с наследственным нарушением бактерицидной функции фагоцитов. Обусловленные этим дефектом тяжелые, рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции в отсутствие лечения приводят к образованию гранулем, способных вызвать обструкцию желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей. В основе заболевания лежат мутации (описаны четыре генетических дефекта), которые приводят к блокированию NADPH-оксидазы, нарушению продукции перекисных радикалов в фагоцитах и внутриклеточного киллинга. Фагоцитирующие клетки у больных ХГБ могут уничтожать ряд микроорганизмов (стрептококки, например). Бактерии и грибы, которые вызывают большинство инфекций при ХГБ, относятся к микроорганизмам, способным вырабатывать каталазу, она снижает активность эндогенного пероксида водорода, в результате чего нарушаются процессы кислородного киллигна. Эти возбудители: стафилококки, сальмонелла, Escerihia coli, Salmonella, Serrata marcensens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Aspergillus fumigatus, Candida albicans.

Возраст проявления: первые недели, месяцы, годы жизни. Пол: мальчики (85 %) и девочки (15 %). Характерно одновременное или последовательное развитие не менее двух нижеперечисленных: гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки (парапроктит, абсцесс, фурункулез), гнойный лимфаденит, вакцинальная BCG-инфекция (локализованная), пневмония бактериальная, аспергиллез легких, костей; абсцессы печени, генерализованный сальмонеллез, хронический остеомиелит, задержка физического развития, гепатолиенальный синдром. Значимые лабораторные признаки: отрицательный НСТ-тест, отрицательный тест на хемилюминесценцию нейтрофилов, повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов. Ключевым методом лечения больных с хронической гранулематозной болезнью является антибактериальная терапия при развитии перечисленных тяжелых инфекций. Профилактическое лечение: постоянный прием препаратов триметопримсульфаметоксазола (ко-тримоксазола) в дозе от 20 до 60 мг/кг/день. Антибиотики часто восполняют дефект фагоцитарного киллинга и выступают как средство заместительной терапии. Постоянная профилактическая антибиотикотерапия существенно увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни больных. В качестве пожизненной терапии больным ХГБ рекомендован интерферон-гамма.

Показатели выживаемости являются переменными. Около 50 % больных доживают до возраста 30-40 лет.