4. Зміст теми

Хронічний гепатит (ХГ) – запально-дистрофічне захворювання печінки, яке продовжується більше 6 місяців і характеризується гістіолімфоплазмоцитарною інфільтрацією портальних трактів, гіперплазією зірчастих ретикулоендотеліоцитів (купферовських клітин), помірним фіброзом у сполученні з дистрофією печінкових клітин при зберіганні дольової структури печінки з вторинним порушенням печінкових функцій.

Деструктивні зміни представлені вогнищевими некрозами паренхіми, перипортальними ступеневими некрозами, перисептальними ступеневими некрозами, розлогими глобулярними некрозами з утворенням місткоподібних зв’язків або без них.

Поширеність хронічного гепатиту (ХГ) у європейських країнах складає біля 1% дорослого населення. В Україні захворюваність на ХГ складає 52,8 випадків на 100000, тобто 3,1% в структурі всіх захворювань органів травлення. У 30% хворих ураження печінки протікає латентно протягом кількох років. Частіше хворіють чоловіки.

Етіологія. Головні причини, які викликають розвиток хронічного гепатиту:

• віруси гепатитів (В, С, D, G), цитомегаловірус, вірус простого герпесу та ін.;

• бактеріальні і паразитарні ураження печінки;

• контакт з токсичними або токсико-алергічними чинниками, зокрема - алкоголем, медикаментами, хімічними речовинами;

• захворювання інших органів шлунково-кишкового тракту, системи крові, органів кровообігу;

• спадкові фактори та метаболічні порушення (гемохроматоз, хвороба Вільсона-Коновалова, дефіцит альфа-1-антитрипсина);

• дія іонізуючої радіації.

Останнями роками відмічений ріст захворюваності хронічними гепатитами як в Україні, так і за кордоном. Переважаючим є хронічний гепатит вірусної етіології, який зустрічається в 70-80% випадків.

Патогенез. У механізмах вірусних уражень печінки, що найбільш часто зустрічаються, особливо важлива увага приділяється двом чинникам - вірусній реплікації і імунній відповіді організму.

Вірус гепатиту В (HBV) не має прямого цитопатогенного ефекту. Основною мішенню імунної реакції є його антигени HbcAg і HbeAg, а також печінкові аутоантигени, проти яких направлена цитотоксичність Т-лімфоцитів. Вірус реплікується не лише в печінці, але і в мононуклеарних клітинах, статевих і слинних залозах, щитовидній залозі, які також стають мішенями імунологічної агресії. З реплікативною фазою хронічної вірусної інфекції пов'язані активність і прогресування патологічного процесу. Під час переходу вірусу в інтеграційну фазу розвитку активність запального процесу стихає. Процес носить циклічний характер. Вірусний гепатит D розвивається по такому ж механізму. Клінічні і гістологічні ознаки його неспецифічні і не дозволяють надійно диференціювати від гепатиту В. Відмінною особливістю вірусу гепатиту D (HDV) є пряма цитопатична дія з цитолізом і кліренсом інфікованих гепатоцитів. Антигени вірусу володіють меншою імуногенністю і не індукують виражених іммуннопатологічних реакцій.

При вірусному гепатиті С, на відміну від В, вірус не інтегрується з геномом інфікованих гепатоцитів, оскільки його життєвий цикл не включає проміжної ДНК. Гуморальна імунна відповідь слабкіше, ніж при гепатиті В. Що стосується хронічних токсичних гепатитів, зокрема алкогольного і медикаментозного, при даній патології етіологічний чинник надає пряму ушкоджувальну дію на клітини печінки. Розвиток аутоіммунного гепатиту пов'язаний з пригніченням Т-супресорної популяції лімфоцитів і появою в крові антитіл до ядер, мітохондрій, гладких м'язів і специфічному ліпопротеїду гепатоцитів. Останні стимулюють їх цитоліз лімфоцитами-кілерами печінки.

Класифікація.

У 1994 р. на Всесвітньому конгресі гастроентерологів (Лос-Анджелес) запропонований проект клінічної класифікації ХГ, що узгоджується з Міжнародною класифікацією хвороб (МКБ-10). Він ліг в основу Європейського консенсусу гепатологів (Париж, 1999 р). Консенсусом рекомендовано відмовитися від традиційних морфологічних формулювань діагнозу - хронічний активний гепатит і хронічний персистирующий гепатит - з пропозицією будувати діагноз на трьох критеріях: етіології, ступеня активності і стадії гепатиту.

I. За етіологією та патогенезом:

1. Хронічний гепатит В;

2. Хронічний гепатит D;

3. Хронічний гепатит С;

4. Невизначений хронічний вірусний гепатит (F, G, під питанням);

5. Аутоімунний гепатит (тип 1, тип 2, тип 3);

6. Токсичний гепатит;

7. Алкогольний гепатит;

8. Криптогенний гепатит;

9. Хвороба Вільсона-Коновалова;

10. Альфа-1-антитрипсинова недостатність;

11. Первинний біліарний цироз;

12. Склерозуючий холангіт.

В рубріку «Хронічні гепатити» внесені такі захворювання, як хвороба Вільсона-Коновалова, альфа-1-антитрипсинова недостатність, первинний біліарний цироз, склерозуючий холангіт з огляду на те, що тривалий час вони перебігають з картиною хронічного гепатиту. Останніми роками виділяють ще одну форму ХГ - хронічний неалкогольний стеатогепатит.

II. За клініко-біохімічними та гістологічними критеріями:

1. Ступінь активності – визначається важкістю запально-некротичного процесу:

а) мінімальна;

б) помірна;

в) виражена.

Ступінь активності запального процесу оцінюють за виразністю цитолітичного синдрому та індексом гістологічної активності (ІГА) під час біопсії. Найбільш інформативним лабораторним тестом є визначення активності аланінамінотрансферази (АлАТ).

При морфологічному дослідженні використовують напівкількісний аналіз визначення ІГА – „індекс” Knodell. При цьому оцінюються в балах такі морфологічні компоненти ХГ:

1) перипортальні некрози гепатоцитів, у тому числі місткоподібні, - 1-10 балів;

2) внутрішньодолькові фокальні некрози і дистрофія гепатоцитів – від 0 до 4 балів;

3) запальні інфільтрати в портальних трактах – від 0 до 4 балів;

4) фіброз – від 0 до 4 балів.

Для оцінки ІГА використовують перші три компоненти. При його величині 1-3 бала встановлюється мінімальна активність процесу, 4-8 балів – слабо виражена, 9-12 балів – помірна і 13 балів ти вище – висока.

Таким чином, ступінь активності запального процесу визначається як:

- відсутній (нормальні рівні АлАТ);

- мінімальний (підвищення рівня АлАТ у 2-3 рази; ІГА – 1-3 бали);

- слабо виражений, м’який (підвищення рівня АлАТ у 3-5 разів; ІГА 4-8 балів);

- помірний (підвищення рівня АлАТ у 5-10 разів; ІГА – 9-12 балів);

- високий або важкий (підвищення рівня АлАТ більш як у 10 разів; ІГА 13 балів) .

III. Стадія ХГ відображає тимчасовий перебіг і характеризується ступенем фіброзу печінки до розвитку її цирозу включно. Індекс фіброзу (ІФ) визначається у гістологічному дослідженні біоптату печінки та відображає стадію фібротичних змін від перипортального до септального фіброзу і цирозу.

Розрізняють фібрози:

• портальний

• перипортальний

• перигепатоцелюлярний.

Для напівкількісної оцінки використовують шкалу V.Desmet (1994):

Бали	Ступінь фіброзу	Характер фіброзу
1	Слабкий	Портальний і перипортальний фіброз
2	Помірний	Порто-портальні септи ( одна або більше)
3	Важкий	Порто-центральні септи (одна або більше)
4	Цироз	Цироз

Стадія ХГ (на основі ступеню вираженості фіброзу):

0 - фіброз відсутній;

1 - слабковиражений перипортальний фіброз;

2 - помірний фіброз з порто-портальними септами;

3 - виражений фіброз з порто-центральними септами;

4 - розвиток цирозу печінки (розглядається як кінцева і незворотна стадія ХГ з можливим розвитком гепатоцелюлярної карциноми).

Напівкількісна оцінка стадії фіброзу печінки під час біопсії

Фіброз	Knodell, 1989	Ishak, 1994	METAVIR, 1996
Відсутній	0	0	0
Фіброз декількох портальних трактів	1	1	1
Фіброз більшості портальних трактів	1	2	1
Рідкісні септи	3	3	2
Численні септи	3	4	3
Порушення будови печінки, але не цироз	4	5	4
Цироз	4	6	4

Таким чином, у формулюванні діагнозу вказують на етіологію гепатиту, ступінь активності запального процесу та стадію фіброзу печінки.

Діагностика:

Базується на :

1) Клініко-анамнестичних даних (при зборі анамнезу увага на трансфузії, парентеральні втручання; при фізикальному обстеженні: гепатомегалія, спленомегалія, жовтяниця, геморагічний синдром);

2) Вивченні функціональних проб печінки (АлАТ, АсАТ, білірубін, лужна фосфатаза (ЛФ), гама-глутамілтранспептидаза (ГГТ), загальний білок, альбумін, протромбіновий час), гематологічний аналіз крові;

3) Спеціальні тести (маркери вірусних гепатитів (IgM до HAV, HBeAg, HBsAg, IgM до HBcAg, IgG до HCV, IgM до HCV, IgM до HDV, IgG та IgM до HEV), аутоантитіла (антинуклеарні антитіла (ANA), антитіла до гладенької мускулатури (SMA), антитіла до мікросом печінки та нирок (anti-LKM1)), феритин, трансферин, церулоплазмін, α-фетопротеїн);

4) УЗД органів черевної порожнини;

6) Біохімічні тести, що визначають ступінь фіброзу (Фібротести) та розглядаються як альтернатива біопсії печінки (FibroTest визначає ступінь фіброзу за шкалою Metavir, ActiTest визначає ступінь активності запалення, AshTest дозволяє визначити рівень алкогольного стеатогепатита, NashTest дозволяє визначити рівень неалкогольного стеатогепатита, SteatoTest дозволяє визначити ступінь стеатозу, HCV Geno-Fibro Test дозволяє визначити ймовірність досягнення стійкої вірусологічної відповіді).

7) Результатах морфологічного дослідження біоптатів печінки (пункцій на біопсія печінки – «золотий» стандарт діагностики ХГ (специфічні морфологічні маркери та ступінь активності ХГ, стадія фіброзу)).

Найбільш важливе значення в діагностиці захворювань печінки, особливостей їх перебігу і ступеня важкості мають біохімічні і імунологічні дослідження крові, які об’єднуються в біохімічні синдроми:

• цитолітичний синдром: підвищення активності аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), переважно ЛДГ 4-5, γ-глутамілтранспептидази (ГГТ), глутаматдегідрогенази, 5-нуклеотидази, вмісту феритину і сироваткового заліза, збільшення вмісту прямого білірубіну. При цьому активність цитозольних ферментів (АлАТ, ЛДГ) підвищується при помірно вираженому процесі, збільшення активності мітохондріальних ферментів (АсАТ, ГГТ) свідчить про більш виразний некроз печінкових клітин;

• мезенхімально-запальний синдром: гіпергаммаглобулінемія, гіпер- і дисімуноглобулінемія, підвищення показників тимолової проби (в нормі 0-4 од.), збільшення ШОЕ, СРБ, серомукоїду, глюкопротеїдів, зміна активності кількості Т- і В-лімфоцитів і їх субпопуляцій, підвищення циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), підвищення оксипроліну, про колагену ІІІ, ламініну, гіалуронату, виявлення антиядерних антитіл (ANA), антитіл до мікросом печінки і нирок (anti-LKM-1), до розчинних печінкових антигенів;

• синдром недостатності синтетичної функції печінки (печінково-клітинної недостатності, гепатодепресивний): збільшення некон’югованого білірубіну, зниження вмісту в крові загального білка, переважно за рахунок альбумінів, протромбінового індексу, фібриногену, трансферину, ефірів холестерину, бета-ліпопротеїдів, порушення глікогенутворення в печінці (навантажувальні проби з глюкозою і галактозою), зниження активності інкреторних ферментів (холінестерази, церулоплазміну);

• синдром холестазу: різке підвищення рівня кон’югованого білірубіну, жовчних кислот, холестерину, бета-ліпопротеїдів, збільшення активності екскреторних ферментів (лужної фосфатази (ЛФ), 5-нуклеотидази, гама-глютамілтранспептидази (ГГТ));

• синдром регенерації та пухлинного росту – підвищення α-фетопротеїна.

Інструментальні методи дослідження:

Ультразвукове дослідження виявляє збільшення розмірів печінки, нерівний край, неоднорідність структури через наявність дрібно вогнищевих ущільнень, іноді розширення печінкових вен, може бути збільшення селезінки.

Радіонуклідне дослідження печінки дозволяє судити не тільки про анатомо-топографічні особливості органа, але і про його функцію. У ході дослідження визначається час напівперіоду кліренсу крові (Т1/2), час досягнення максимальної концентрації в паренхімі (Т_max) і час на півперіоду екскреції з печінки (Т ½ екс.). У здорових людей при введенні бенгальського рожевого ці параметри складають відповідно 3,26 і 129 хв. У хворих гепатитом ці показники збільшуються, що свідчить про уповільнення обмінних процесів у печінці.

Сцинтиграфія з колоїдним золотом виявляє збільшення розмірів печінки, як правої, так і лівої частки, нерівномірність розподілу ізотопу, може бути накопичення препарату у селезінці.

Біопсія печінки з наступним дослідженням біоптату дозволяє виявити ознаки, характерні для морфологічної картини хронічного гепатиту, визначити індекс гістологічної активності і виразність фіброзу.

Як підтвердити наявність вірусного гепатиту у хворого?

При підозрі на гепатит хворих тестують на наявність маркерів гепатитів В і С, які здатні викликати хронічне захворювання печінки. Це поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg), антитіла до серцевинного антигена вірусу гепатиту В (anti-HBе) і антитіла до вірусу гепатиту С (anti-HCV). Інші маркери використовуються для уточнення діагнозу, визначення показів до лікування, перспектив лікування хворого і не повинні використовуватися при рутинному скринінгу.

Клініка і варіанти перебігу ХГ

Клініка хронічних хвороб печінки визначається етіологією процесу, функціональним станом гепатоцитів і активністю патологічного процесу в печінці.

При оцінці скарг хворих можна виділити ряд клінічних синдромів, які є загальними для хронічних захворювань печінки (гепатитів, цирозів):

• Астеновегетативний синдром, частіш за все обумовлений токсемією через недостатність функції печінкових клітин;

• Абдомінально-больовий синдром;

• Диспепсичний синдром, обумовлений як ураженням печінки, так і залученням у процес підшлункової залози, розвитком дисбактеріозу;

• Геморагічний синдром;

• Пропасний синдром (періодична або тривала лихоманка нез’ясованої етіології);

• Шкірно-жовтяничний синдром: жовтуха, свербіння шкіри, темна сеча, світлий кал, дерматит;

• Суглобовий синдром;

• Синдром гепатоспленомегалії.

У разі мінімальної активності запального процесу і 0-1 стадії клінічні симптоми можуть бути відсутніми або виявлятися відчуттям тяжкості і тупого болю в правому підребер'ї, що поєднується з нудотою, відрижкою, гіркотою в роті. Часто має місце астеновегетативний синдром. Іктерічность склер спостерігається у п'ятої частини хворих, пальмарна еритема - у третини. У більшості визначається незначна гепатомегалія. Печінка ущільнена, з рівною поверхнею і закругленим краєм. У чверті хворих можлива спленомегалія. У крові може мати місце підвищення активності амінотрансфераз, диспротеїнемія (за рахунок зменшення змісту альбумінів і збільшення глобулінів), невелика гіпербілірубінемія. Зміни біохімічних показників незначні і непостійні. При дослідженні біоптатів печінки визначається нерізкий склероз портальних трактів, інфільтрованих лімфоцитами і макрофагами. Прикордонна пластинка збережена, можливі дрібні вогнища некрозу.

Для ХГ 2-3 стадії характерні лихоманка, нерідко фібрильна температура тіла, іктеричність склер або жовтяниця різної інтенсивності, часто шкірне свербіння, ознаки геморагічного діатезу, печінкові знаки у вигляді пальмарної еритеми і телеангіоектазії, біль в правому підребер'ї. Визначається гепатомегалія. При пальпації печінка болюча, помірно щільна, з гладкою поверхнею, загостреним, рідше нерівним, фестончастим краєм. У більшості виявляється спленомегалія. Часто зустрічаються системні прояви: вузлувата еритема, аденопатія, артралгія, плеврит, перикардит, міокардит, гломерулонефрит, тиреоїдит, геморагічний васкуліт, фіброзуючий альвеоліт, аутоіммунна гемолітична анемія, неспецифічний виразковий коліт. У крові реєструють 10-ти кратне і більш підвищення активності амінотрансфераз, гіпоальбумінемія і гіпергаммаглобулінемія, підвищення рівня імуноглобулінів А, М, G, пониження активності холінестерази, гіпербілірубінемія, що перевищує норму в два і більше разів. При УЗД крім збільшення розмірів і зміни акустичних властивостей тканини печінки виявляються початкові ознаки портальної гіпертензії. В біоптаті печінці визначаються ступінчасті, мостоподібні і мультилобулярні некрози, прикордонна пластинка зруйнована, запальні інфільтрати з переважанням лімфоцитів, які разом з фіброзними тяжами розповсюджуються в паренхіму печінки.

Аутоімунний гепатит є варіантом ХГ високої активності з переважанням в клінічній картині позапечінкових проявів. У клінічному аналізі крові - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, стійке підвищення ШОЕ. Виявляються LE-клітки. При біохімічному дослідженні визначається гіперпротеїнемія, гіпергаммаглобулінемія, підвищення амінотрансфераз в порівнянні з нормою в 5-10 разів, помірна гіперфосфатаземія. Імунологічне дослідження крові виявляє антинуклеарні аутоантитіла до Sm-ядерного антигена, дезоксирибонуклеопротеїду, ДНК, специфічного ліпопротеїду печінці і іншим органним антигенам. Визначаються циркулюючі імунні комплекси, збільшений вміст в крові переважно IgG і IgM, підвищення Т-хелперної і зменшення Т-супресорної популяції лімфоцитів.

При ХГ з холестазом ведучим є шкірний свербіж, який може передувати жовтяниці, будучи тривалий час єдиним клінічним проявом хвороби. В більшості випадків має місце хвилеподібна, повністю не зникаюча жовтяниця. У половини хворих виявляється яскраво-жовте забарвлення шкіри, яке при тривалому холестазі набуває темно-оливкового або зеленого відтінку. З'являється поширена пігментація шкіри. Можливо поява ксантом на долонях, грудях, спині, розгинальній поверхні ліктів, колін, на сідницях і на шкірі вік. Підвищена активність лужної фосфатази, гамма-глютамілтранспептидази (ГГТ), кількості холестерину і бета-ліпопротеїдів; 3-10-кратне підвищення прямого білірубіну, незначне і непостійне збільшення амінотрансфераз, мітохондріальні антитіла. У біоптатах лімфогістиоцитарна інфільтрація портальних трактів, фіброз і деформація, запальні інфильтрати в стінках внутрішньочасточкових проток, руйнування і проліферація жовчних канальців, перидуктальный фіброз, холестаз. Можливий некроз гепатоцитів.

Характеристика основних варіантів вірусних гепатитів

На сьогодні добре відомі п'ять вірусів гепатитів: А, В, С, D (дельта), Е. Є також і інші - G, TTV, Sen, проте їх роль в пошкодженні печінки в даний час не доведена. Всі ці віруси можна розділити на дві великі групи:

• Віруси, що передаються пероральним шляхом

• Віруси, що передаються парентеральним шляхом.

За течією патологічного процесу гепатити діляться на гострі і хронічні.

Гепатити А і Е є гострими і закінчуються одужанням хворого. Підступність вірусу гепатиту Е полягає в тому, що, вражаючи вагітних жінок в останньому триместрі, він може привести до фульмінантного (блискавичного) перебігу хвороби з розвитком печінкової недостатності і, можливо, летального результату. Віруси гепатитів В і D приводять до розвитку як гострого, так і хронічного процесу. Вірус D є свого роду неповноцінним: він може розмножуватися і призводити до ураження печінки тільки у присутності вірусу гепатиту В. Вірус С, як правило, призводить до формування хронічного гепатиту з подальшим можливим прогресуванням захворювання.

Хронічні вірусні гепатити – проблема, особливо, в сучасній медицині. У структурі захворюваності вони займають значуще місце і складають до 70-80% всіх гепатитів.

Хронічний вірусний гепатит В (ХГВ) – прогресуюче захворювання печінки, спричинене вірусом гепатиту В (HBV). Серологічні маркери перенесеної або існуючої HBV-інфекції визначаються більше, ніж у 2 млрд. людей в усьому світі. Щороку більше 1 млн. людей помирає від хронічних захворювань печінки, пов’язаних з HBV, включно з цирозом та гепатоцелюлярною карциномою, яка стоїть на 6-му місці за поширеністю серед пухлин. Передача інфекції здійснюється парентеральним, статевим та вертикальним механізмами. Частота хронізації коливаеться від 90% (перинатальне інфікування) до 10% (інфікування в зрілому віці).

HBV – ДНК-вмісний гепаднавірус, у серцевині якого розташовані білки, що детермінують реплікацію вірусу (HBsAg та HBeAg). Цитоліз в разі HBV-інфекції обумовлений не самим вірусом, а дією антитіл та Т-лімфоцитів, тому чим вищий цитоліз гепатоцитів, тим активніша імунна відповідь.

Розвиток інфекції може відбуватись двома шляхами. Перший шлях – реплікація, розмноження вірусу, коли в ядрі синтезується HBeAg, в цитоплазмі – поверхневий HBsAg, і вони разом з ДНК HBV виявляються в крові. Другий шлях – інтеграція ДНК вірусу в геном гепатоциту, чому сприяє поява антитіл до HBeAg. Вірус не розмножується, в неактивному стані зберігаеться в ядрі та крові, циркулює лише надлишок синтезованого в цитоплазмі HBsAg. Частіше відбувається трансформація реплікативного варіанту HBV-інфекції в інтегративний, рідше – навпаки.

Діагностика. В анамнезі можливі трансфузії, парентеральні втручання, епізод гострого гепатиту. Клінічно переважають без жовтяничні, малосимптомні форми. Поступово прогресують ознаки печінкової недостатності, у частини хворих виявляються диспепсичний, геморагічний синдроми, гепатомегалія, рідше спленомегалія. Активність трансаміназ, як правило, підвищена, АлАТ>АсАТ, Можливе зниження вмісту загального білка, альбуміну, подовження протромбінового часу. Рівень білірубіну нормальний або незначно підвищений. Специфічна діагностика: діагноз ХГВ встановлюється на підставі виявлення в сироватці крові HВsAg та HBV ДНК. Для уточнення варіанту ХГВ і тактики лікування визначають також HВeAg та anti-HВe в сироватці крові, вірусне навантаження. Морфологічна діагностика: під час гістологічного дослідження біоптату виявляються гідро пічна дистрофія гепатоцитів, ацидофільні тільця Каунсильмена, вогнища некрозу гепатоцитів, лімфогістіоцитарна інфільтрація, фіброз портальних трактів, «матовоскловидні» гепатоцити (маркер HВsAg), «пісочні ядра» (маркер HBсAg).

Класифікація. HВeAg-позитивний гепатит: розвивається на 5-15 році від моменту інфікування та характеризується виразною клінічною симптоматикою, помірним або важким цитолітичним синдромом, наявністю HВsAg, HВeAg та HBV ДНК у сироватці крові. Часті ферментативні загострення створюють передумови для розвитку фіброзу та цирозу печінки, частота формування якого у хворих на HВeAg-позитивний гепатит щороку складає 2-5,5%. Водночас виражений цитоліз є ознакою напруженої імунної відповіді, та через 5-10 років у більшості хворих відбувається сероконверсія – зникнення HВeAg і поява anti-HВe. Сероконверсія відображає перехід ХГВ у стан неактивного носійства, коли вірусна ДНК інтегрується в геном гепатоциту, сам вірус не розмножується, цитоліз та ознаки запалення в печінці мінімальні. Маркерами цього стану є HВsAg та anti-HВe, вірусна ДНК в крові не виявляється. Надалі зникає також і HВsAg, його змінюють anti-HBs, що свідчить про повну елімінацію вірусу. HВeAg-негативний гепатит розвивається на 15-20 році від моменту інфікування та характеризується наявністю HВsAg, HBV ДНК та anti-HВe в крові, підвищеними рівнями трансаміназ, вираженими ознаками запалення під час біопсії. Причиною розвитку цього варіанту ХГВ є мутація HBV у відповідь на появу anti-HВe. У такий спосіб вірус уникає імунної відповіді через селекцію штамів, які не продукують HВeAg. Цей гепатит характеризується неухильним прогресуванням, активним запальним процесом у печінці, швидким формуванням цирозу та меншою ефективністю противірусної терапії. Самовільна резолюція інфекції в даному випадку неможлива. Частота розвитку цирозу печінки складає 8-10% на рік.

Зразки формулювання діагнозу:

1. Хронічний HВeAg-позитивний гепатит В (HВsAg+, HВeAg+, HBV ДНК+), з помірною активністю запального процесу та початковим фіброзом печінки (ІГА 8 балів, ІФ 0-1 бали за даними біопсії 2007 р.).

2. Хронічний вірусний гепатит В, HВeAg-негативний (HВsAg+, anti-HВe+, HBV ДНК+) з вираженою активністю запального процесу.

Лікування.

Метою лікування ХГВ є попередження прогресування хвороби у цироз печінки та гепатоцелюлярну карциному – основні причини смертності від HBV інфекції.

Лікування ґрунтується на результатах визначення у конкретного хворого типу вірусу гепатиту, стадії і ступеня активності запального процесу, функціональних порушень, загального стану здоров'я пацієнта. В ідеалі на ранніх стадіях захворювання бажано усунути вірус-збудник і запобігти прогресуванню ураження печінки. Терапія включає призначення противірусних, іммуномодулюючих препаратів, гепатопротекторів і дезинтоксикаційних засобів. Успіх значною мірою залежить від правильного вибору противірусного препарату, його дози і тривалості терапії.

Чи всі хворі хронічним гепатитом потребують лікування?

Показами до лікування є висока вірогідність видужання хворого і ризик прогресування захворювання в цироз. Відповідно цілями лікування є ерадикація вірусу і індукція довготривалої ремісії.

За Рекомендаціями Європейської асоціації по вивченню печінки (2009 р.) противірусна терапія показана хворим на хронічний гепатит з рівнем HBV ДНК > 2000 МЩ/мл, підвищеною активністю АЛТ в сироватці крові, помірною або високою активністю запалення (> А2) та виразним фіброзом (> Ф2) за даними біопсії, а також пацієнтам з компенсованим цирозом печінки, незалежно від рівня АЛТ та вірусного навантаження.

Як лікують хворих хронічним вірусним гепатитом В?

Застосовують монотерапію або комбіновану терапію препаратами α-інтерферону та аналогами нуклеотидів/нуклеозидів. Критеріями відповіді на противірусну терапію є стійке зменшення вірусного навантаження до 60 МО/мл, стійка НВе-сероконверсія у HBeAg позитивних хворих, зникнення HBsAg, стійка нормалізація АЛТ, редукція фіброзу та запалення за даними біопсії.

Тривалість лікування та вибір противірусних засобів визначається типом ХГВ, швидкістю досягнення критеріїв ефективності та виникненням вірусної резистентності. При вирішенні питання тривалості лікування аналогами нуклеозидів проводять моніторування вірусної реплікації та вірусної резистентності.

Пацієнтам з HBeAg-позитивним гепатитом рекомендується продовжити терапію ще на 6-12 місяців після досягнення HBe- або HBs-сероконверсії. Пацієнтам з HBeAg-позитивним гепатитом, які не досягли сероконверсії та пацієнтам з HBeAg-негативним гепатитом рекомендуються більш тривалі курси противірусної терапії.

Основні цілі лікування хронічного гепатиту В - досягнення стійкого пригнічення реплікації HBV і ремісії захворювання печінки. Як критерії ефективності лікування використовуються наступні показники: нормалізація рівня аланінової трансамінази (АлАТ); зникнення HBV ДНК і HBeAg (з формуванням або без формування HBeAg); поліпшення гістологічної картини печінки.

В даний час для лікування ВГВ в світі використовуються інтерферон-α-2b, нуклеозидні аналоги (ламівудин, телбівудин, ентекавір), аналоги нуклеотидів (тенофовір), пегілірований інтерферон α-2а (ПЕГ –інтерферон α-2а (Пегасис)).

Ламівудин є нуклєозидним інгібітором зворотної транскриптази (НІЗТ). Він покращує сероконверсію е-антигену гепатиту В, поліпшує гістологічний стан печінки. Проте, тривалий прийом препарату може призвести до мутації вірусу з подальшим розвитком резистентності вірусу гепатиту В. Ламівудин, як правило, добре переноситься та практично не має побічних ефектів. Проте точні терміни лікування препаратом не встановлені: вважається, що чим довше застосовується ламівудин, тим краще, але при тривалій терапії до нього розвивається стійкість, а при відміні препаратів у 90% хворих наступає рецидив хвороби.

Ентекавір поліпшує гістологічну картину печінки, більш ефективний для HBeAg-позитивних пацієнтів. Тенофовір – нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази, найбільш ефективний у HBeAg-негативних пацієнтів.

Найбільшою ефективністю володіє ПЕГ–інтерферон α-2а– пегілірований інтерферон, що забезпечує одужання 35-40% пацієнтів з ВГВ та схвалений для лікування ВГВ. Цей препарат забезпечує тривалішу ремісію в порівнянні з іншими схемами терапії, причому препарат ефективний як у пацієнтів з HBeAg-позитивним, так і з HBeAg-негативним ВГВ і може використовуватися у вигляді монотерапії. ПЕГ–інтерферон α-2а забезпечує найбільш високу частоту сероконверсії HBeAg, супресії ДНК вірусу гепатиту В, нормалізації рівня АлАТ, сероконверсії HbsAg, і в цілому ефективність препарату вище, ніж при лікуванні простим інтерфероном і ламівудином. Терапія ПЕГ–інтерфероном α-2а не призводить до формування резистентності вірусу і добре переноситься хворими.

Препарати, які застосовуються для лікування ХГВ

Назва препарату	Спосіб застосування
Рекомбінантні інтерферони
Інтерферон α-2а	2,5-5 млн. од. на 1 м2 поверхні тіла п/шк., 3 рази на тиждень 4-6 місяців
Інтерферон α-2b	5-10 млн.од.п/шк. 3 рази на тиждень 4-6 місяців
ПЕГ –інтерферон α-2а	180 мкг п/шк. 1 раз на тиждень 48 тижнів
Аналоги нуклеозидів
Ламівудин	Per os: 100 мг/добу, тривалий час
Телбівудин	Per os: 600 мг/добу, тривалий час
Ентекавір	Per os: 0,5 мг на добу або 1 мг на добу у пацієнтів з резистентністю до ламівудину, тривалий час
Аналоги нуклеотидів
Тенофовір	Per os: 300 мг/добу, тривалий час. Лише для лікування хворих з HBV/ HIV конфекцією.

Хронічний вірусний гепатит С (ХГС).

За епідеміологічними даними більше 70% хронічної патології печінки обумовлено вірусом гепатиту С (HCV), а рівень інфікованості коливається від 1 до 5 % населення. Основний шлях передачі збудника – парентеральний. Гостра фаза інфекції у більшості хворих перебігає безсимптомно, а частота хронізації складає 80-90%. Хронічна HCV-інфекція характеризується неухильним прогресуванням з формуванням фіброзу та цирозу печінки. У більшості хворих цироз печінки формується на 2-3 декаді інфекції. В подальшому у 6-10% хворих цироз щорічно декомпенчсується, у 5-10% хворих розвивається гепатоцелюлярна карцинома.

HCV є РНК-вмісним флавівірусом. Розрізняють 6 генотипів вірусу (1а, 1b, 2а, 2b, 3а, 4). 1b генотип асоціюється з низькою ефективністю противірусної терапії. Особливістю патогенної дії збудника є надзвичайна гетерогенність популяції вірусу, що унеможливлює адекватну імунну відповідь та його елімінацію, а також сприяє продукці\ різноманітних антитіл.

Діагностика. В анамнезі можливі трансфузії, парентеральні втручання. В більшості випадків перебіг хвороби є малосимптомним. У 30% хворих спостерігається астенічний, диспепсичний синдроми, гепатомегалія, у разі формування фіброзу – спленомегалія. У 30-45% хворих виявляються поза печінкові прояви: аутоімунний тіреоїдит, тромбоцитопенія, гломерулонефрит, аутоімунний гепатит, синдром Шегрена, артрити, міозити, лімфоми, цукровий діабет, кератокон’юнктивіт, шкірна порфірія та ін. У частини хворих виявляється тенденція до анемії, лейко- та тромбоцитопенії. Рівень АлАТ зазвичай змінюється незначно і лише у чверті хворих перевищує верхній ліміт норми в 2 і більше разів. Однак у більшості хворих з постійно нормальними трансаміназами виявляються виразні зміни в печінці під час біопсії. Погіршення синтетичної функції печінки проявляється зниженням вмісту загального білка, альбумінів, протромбінового індексу, холестерину. Вміст білірубіну нормальний або незначно підвищений. Специфічна діагностика базується на виявленні в сироватці крові anti-HCV та HCV-РНК. Для уточнення тактики лікування та контролю за його ефективністю визначають генотип вірусу та вірусне навантаження. Морфологічна діагностика ґрунтується на виявленні під час біопсії печінки поєднання жирової та гідропічної дистрофії гепатоцитів, ацидофільних тілець Каунсильмена, вогнищ некрозу гепатоцитів, лімфоїдних фолікул в портальних трактах та інтралобулярно, активації синусоїдальних клітин, «ланцюжків» лімфоцитів у синусоїдах, ураження жовчних протоків, проліферації дуктул.

Зразки формулювання діагнозу

1. Хронічний вірусний гепатит (anti-HCV+, HCV-РНК+, 3а генотип), зі слабкою активністю запального процесу.

2. Хронічний вірусний гепатит (anti-HCV+, HCV-РНК+, 1в генотип), з вираженою активністю запального процесу та важким фіброзом печінки (ІГА 14 балів, ІФ 3-4 бали за даними біопсії 2009 р.), аутоімунний тіреоїдит, гіпотиреоз, тромбоцитопенія.

Як лікують хворих хронічним вірусним гепатитом С?

Метою лікування ХГС є припинення прогресування захворювання, попередження розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми, - основних причин смертності від HCV-інфекції.

Показниками ефективності противірусної терапії є зникнення вірусної РНК з крові (вірусологічна відповідь), нормалізація АЛТ в сироватці крові (біохімічна відповідь), забезпечення стійкої відповіді, а також поліпшення гістологічної картини печінки.

Застосовують препарати альфа-інтерферону, рибавирин, тирозин альфа-1 в різних комбінаціях. Найбільша частота стійкої вірусологічної відповіді досягається при застосуванні комбінованої терапії пегінтерфероном α-2а (або α-2b) та рибавирином пацієнтів з гепатитом С, які інфіковані 2 або 3 генотипом вірусу. Решта пацієнтів повинна одержувати терапію при високому ризику розвитку цирозу. Про це свідчить наявність у хворого підвищеного рівня сироваткових трансаміназ або важкого фіброзу, виявленого при біопсії печінки у пацієнтів з нормальним рівнем АлАТ. При неефективності цих комбінацій можливі повторні курси противірусної терапії. Тривалість лікування коливається від 24 до 72 тижнів та визначається генотипом вірусу, вірусним навантаженням до початку лікування та динамікою елімінації вірусу в процесі лікування. Останніми роками створені нові препарати для лікування вірусного гепатиту С 1-го генотипу – інгібітори протеази (ферменту, що необхідний для реплікації вірусу) вірусу гепатиту С (Боцепревір та Телапревір). Боцепревір та Телапревір показані для лікування хронічного гепатиту С в комбінації з пегінтерфероном та рибавірином у дорослих пацієнтів (18 років і старше) з першим генотипом вірусу і компенсованим захворюванням печінки, включно з цирозом печінки, які раніше не отримували терапію або тих, хто не відповів на попередню терапію пегінтерфероном альфа і рибавірином.

Препарати, що застосовують для лікування ХГС

Назва препарату	Спосіб застосування
Інтерферон α-2а	3-4,5 млн.од. п/шк. 3 рази на тиждень
Інтерферон α-2b	3 млн.од. п/шк. 3 рази на тиждень
ПЕГ –інтерферон α-2а (Пегасис®)	180 мкг п/шк. 1 раз на тиждень
ПЕГ –інтерферон α-2b	1,5 мкг/кг п/шк. 1 раз на тиждень
Рибавірин (Копегус®)	Per os: 800-1400 мг на добу
Тирозин альфа-1	1,6 мг п/шк. 2 рази на тиждень
Боцепревір (Віктреліс®)	800 мг (4 капс. по 200 мг) 3 рази на день під час їжі
Телапревир (Інсівек)	750 мг (2 табл. по 375 мг) 3 рази на день під час їжі

Схема застосування Боцепревіру у складі комбінованої терапії у хворих без цирозу печінки, які раніше не отримували лікування, частково відповіли або отримали рецидив при проходженні попередньої терапії інтерфероном і рибавірином:

• Початок терапії пегінтерфероним альфа і рибавірином протягом 4 тижнів (початок лікування 1-4);

• Додавання Боцепревіру 800 мг (чотири капсули по 200 мг) 3 рази на день (кожні 7-9 годин)

одночасно з пегінтерфероном альфа і рибавірином режим після 4 тижнів лікування. На підставі відповіді пацієнта на лікування (зникнення HCV-RNA на 8-му, 12-му і 24-му тижні лікування), визначається тривалість лікування (див. таблицю).

Визначення тривалості лікування ВГС потрійною терапією

	Рівень HCV-RNA		Рекомендації
	Результат через 4-и тижня	Результат через 8-м тижнів
Пацієнти, що раніше не лікувались	Не визначається	Не визначається	Продовжити трьохкомпонентну терапію до 28 тижнів
	Визначається	Визначається	Продовжити трьохкомпонентну терапію до 36 тижнів, потім пегінтерферон плюс рибавірин до 48 тижнів
Пацієнти, що частково відповіли на попередню терапію або ті, що отримали рецидив	Не визначається	Не визначається	Продовжити трьохкомпонентну терапію до 36 тижнів
	Визначається	Визначається	Продовжити трьохкомпонентну терапію до 36 тижнів, потім пегінтерферон плюс рибавірин до 48 тижнів
Якщо у пацієнта рівень HCV-RNA на 12-му тижні більше або дорівнює 100 МЕ/мл або визначається на 24-му тижні, необхідно прекратити лікування. Рівень HCV-RNA в плазмі визначається за допомогою аналізатора Roche COBAS® TagMan® з нижнім рівнем кількісного визначення 25 МЕ/мл.

Відповідь-орієнтована терапія не вивчалась у осіб, які мали зниження HCV-РНК менше 2-х log 10 на 12 тижні під час попередньої терапії пегінтерфероном та рибавірином. Таким пацієнтам рекомендується перші 4 тижні приймати пегінтерферон та рибавірин, потім додати Боцепревір 800 мг три рази на день (кожні 7-9 годин) протягом 44 тижнів.

Попередження та застереження при застосуванні: боцепревір використовується з рибавирином та пегінтерфероном альфа. Рибавірин може викликати вроджені дефекти плоду. Терапія не повинна починатись, якщо безпосередньо перед її початком не був отриманий негативний тест на вагітність.

Телапревір приймається протягом перших 12 тижнів лікування в комбінації з пегінтерфероном і рибавірином. Через 12 тижнів – прийом телапревіру закінчують, і протягом наступних 12 або 36 тижнів пацієнти приймають пегільовані інтерферони в комбінації з рибавірином. Включення в терапію препарату телапревіру дозволяє більш 60% людей закінчити курс лікування через 24 тижні, що складає половину від срока стандартного курсу лікування (пегінтерферонами в комбінації з рибавірином).

Попередження та застереження при застосуванні: телапревір не призначають пацієнтам до 18 років, при вагітності або ризику вагітності. Побічні явища: анемія, висипка, зуд, втомлюваність, нудота, діарея, блювота та ін

Аутоімунний гепатит – хронічне запальне захворювання печінки невідомої етіології, яке характеризується перипортальним або більш поширеним запаленням і перебігає зі значно вираженою гіпергаммаглобулінемією, появою у сироватці крові широкого спектра аутоантитіл унаслідок втрати толерантності організму до антигенів власної печінкової тканини, та, як правило, піддається лікуванню глюкокортикостероїдами (ГКС). Уперше аутоімунний гепатит описано в 1950 р., відтоді широкої популярності набула назва "аутоімунний хронічний активний гепатит". У 1992 р. Міжнародна група з вивчення аутоімунного гепатиту рекомендувала застосовувати термін "аутоімунний гепатит" як найвідповідніший. Важливо відрізняти аутоімунний гепатит (АГ) від інших форм захворювань печінки, оскільки в багатьох випадках він піддається протизапальному та імуносупресивному лікуванню. Захворюваність на АГ становить 1–20 випадків на 1 млн. населення. Частіше хвороба маніфестує у віці 30–50 років і старше. Співвідношення числа чоловіки/ жінки становить від 1:4 до 1:5.

Етіологія АГ залишається невідомою. Тригерні фактори розвитку АІГ:

• інфікування вірусами гепатитів А, В, С і D, вірусом Епштейна – Бара, вітряної віспи;

• індукування інтерферонотерапією з приводу вірусного гепатиту;

• індукування імунного ушкодження метаболітами лікарських препаратів (ізоніазид, диклофенак, α-метилдопа, дигідралазин);

• токсини й бактерії.

Класифікація АГ:

1. АГ І типу виявляється у 85% хворих та характеризується наявністю в сироватці ANA у 70-80% осіб та SMA у 50-70%. У частки хворих гепатит поєднується з іншою аутоімунною патологією (аутоімунний тиреоїдит, дифузний токсичний зоб, виразковий коліт та ін.). У 40% пацієнтів протягом 3 років формується цироз печінки. АГ І типу піддіється лікуванню ГКС.

2. АГ ІІ типу виявляється у 10-15% хворих та характеризується наявністю антитіл до мікросом печінки та нирок (anti-LKM-1). Хвороба розвивається переважно в дитячому віці (2-14 років) та зазвичай асоціюється з такими аутоімунними захворюваннями, як вітіліго, інсулін-залежний діабет, аутоімунний тиреоїдит. Відмічається резистентність до імуносупресивної терапії та більш швидке формування цирозу (80% протягом 3 років). Прогноз важкий.

Морфологічна характеристика. Гістологічні зміни, виявлені при біопсії печінки, є вирішальними для встановлення діагнозу та визначення ступеня активності процесу. Для АГ характерним є портальний мононуклеарно-клітинний інфільтрат, який проникає через чітко окреслену межу гепатоцитів (термінальна пластинка), що оточує портальну тріаду, а також поширюється на сусідні часточки (перипортальний інфільтрат), утворення залозистоподібних скупчень гепатоцитів, ізоляцією груп гепатоцитів у вигляді розеток. Інколи при АГ виявляють щільний плазмоцитарний інфільтрат, що раніше було підставою до застосування терміна "плазмоцитарний гепатит". У більшості випадків порушується часточкова структура печінки з надмірним фіброгенезом і формуванням цирозу печінки.

Клініка. Спектр клінічних проявів є дуже широким: від асимптомного перебігу, коли захворювання виявляють під час скринінгових обстежень (наявність підвищеного рівня сироваткових ферментів), до важкого, гострого, інколи навіть блискавичного гепатиту з вираженою слабкістю, жовтяницею, пропасницею зі зростанням протромбінового часу і підвищенням активності амінотрансфераз у сироватці крові (у 5 разів і більше, АЛТ>АСТ). Розгорнута клініка АГ характеризується астенічним синдромом, субфебрилітетом, артралгіями, міалгіями, абдомінальним дискомфортом, жовтяницею. При об’єктивному дослідженні виявляються телеангіектазії, рожеві стрії, геморагічний висип, кушингоїдний перерозподіл жирової тканини, болючість в правому підребер’ї, гепатоспленомегалія. Притаманні різноманітні системні прояви: васкуліти, поліартрит, поліміозит, лімфаденопатія, пневмоніт, фіброзуючий альвеоліт, полісерозит, тиреоїдит, гломерулонефрит, синдром Шегрена, виразковий коліт, цукровий діабет, гемолітична анемія, тромбоцитопенія. Клінічна картина АГ подібна до такої при вірусному гепатиті тяжкого ступеня. Надзвичайно важливо розрізняти АГ та вірусний гепатит С (у ранніх стадіях останнього може ще не бути відповідних антитіл). Гострий АГ необхідно диференціювати з іншими гепатитами (А, В, С, D, Е, F, G, TTV, SUN) та гепатитами, спричиненими вірусами герпесу, Епштейна – Бара, цитомегаловірусами. При АГ виявляють переважно більш виражене зростання активності амінотрансфераз сироватки крові, ніж рівня білірубіну та активності лужної фосфатази (білірубін підвищений переважно за рахунок прямої фракції в 2-10 разів). Проте іноді АГ може проявлятися картиною холестазу. У таких випадках необхідно виключити позапечінкову обструкцію. На тлі високої активності гепатиту виявляється підвищення ШОЕ, помірна лейко- та тромбоцитопенія, анемія (гемолітична або анемія хронічного захворювання), гіпоальбумінемія, зниження протромбінового індексу. Діагноз встановлюють на підставі виявлення низки аутоантитіл у сироватці крові: антинуклеарні антитіла (ANA), антитіла до гладенької мускулатури (SMA), антитіла до мікросом печінки та нирок (анти- LKM-1).

Методи діагностики хворих на АГ:

– визначення активності g-глутаміл-транспептидази (ГГП), рівня g-глобулінів в 2 і більше разів (переважно IgG), АлАТ, АсАТ;

– визначення аутоантитіл (ANA, SMA, anti-LKM-1, антитіл до актину, SLA);

– анти-HCV, HCV-DNA;

– біопсія печінки.

Діагностичні критерії АГ:

– відсутність в анамнезі гемотрансфузій, застосування гепатотоксичних препаратів, зловживання алкоголем;

– відсутність сироваткових маркерів активної вірусної інфекції;

– рівень γ -глобулінів та IgG в 1,5 рази вищий за норму;

– титри ANA, SMA, LKM-1 вище 1:88 для дорослих та 1:620 для дітей;

• значне підвищення активності АлАТ, АсАТ, менше виражена активність лужної фосфатази в крові.

Зразки формулювання діагнозу:

1. Аутоімунний гепатит І типу (ANA+) з вираженою активністю запального процесу, важкий перебіг (тромбоцитопенія, гемолітична анемія).

2. Аутоімунний гепатит І типу (ANA+) з помірною активністю запального процесу та вираженим фіброзом печінки (біопсія 2009 р.), аутоімунний тиреоїдит, еутиреоз, синдром Шегрена.

Лікування. Базисним лікуванням АГ є патогенетична імуносупресивна терапія (глюкокортикоїди як монотерапія, проте знизити їх дозу вдається, одночасно застосувавши азатіоприн). Метою лікування є досягнення клінічної і біохімічної ремісії (при досягненні якої поступово відміняють імуносупресори). Повне скасування імуносупресивної терапії рекомендовано лише через 4 роки лікування в зв’язку з високою частотою рецидивів. Препарати вибору – преднізолон або метилпреднізолон (мінімум побічних ефектів і відсутність мінералокортикоїдної активності). Галогеновані глюкокортикоїди (тріамцинолон, дексаметазон), незважаючи на вищу активність, гірше переносяться хворими внаслідок тяжкої міопатії, яка розвивається в разі тривалого використання. З метою уникнення побічних ефектів глюкокортикоїдної терапії, особливо в жінок у постменопаузі, можна починати лікування комбінацією преднізолону з азатіоприном або приєднувати азатіоприн після досягнення ремісії на тлі використання преднізолону. Перспективним є застосування глюкокортикоїда ІІ покоління – будезоніду, який має високу афінність до кортикостероїдних рецепторів (у 15 разів більшу, ніж у преднізолону) і мінімальні системні побічні ефекти. Відсутність достатньої ефективності або погана переносимість преднізолону й азатіоприну – підстава для призначення інших імуносупресорів. Циклоспорин і такролімус – селективні блокатори Т-супресорів клітинної ланки імунної відповіді – є малоефективними засобами. Рання діагностика та відповідна тактика лікаря можуть подовжити життя хворого й пролонгувати термін трансплантації печінки.

Схема лікування аутоіммунного гепатиту передбачає використання преднізолону у вигляді монотерапії або його поєднання з азатіоприном. Мінімальний термін лікування - 1 рік. Схема лікування представлена в таблиці:

Тижні лікування	Монотерапія преднізолоном, мг в день	Комбінована терапія
		Преднізолон, мг в день	Азатіоприн, мг в день
I	60	30	-
II	40	20	50
III і IV	30	15	50
V і наступні	20	10	50

Токсичні (медикаментозні) гепатити (ТГ) складають близько 10% від всіх побічних реакцій макроорганізму, зв'язаних із застосуванням лікарських препаратів. У розвинутих країнах до 25% хронічного гепатиту обумовлено токсичним ураженням печінки. ТГ частіше виникають при ентеральному застосуванні, що пов'язано з  особливостями кровопостачання печінки і  метаболізму в  ній лікарських речовин. Розрізняють два типи гепатотоксичності. Передбачувана токсичність характеризується утворенням токсичних метаболітів та дозозалежним ураженням гепатоцитів. Токсичність виникає внаслідок прийому ксенобіотика в дозі, яка перевищує здатність систем біотрансформації. Такий тип гепатотоксичності притаманний небагатьом лікам: парацетамолу, тетрациклінам, грізеофульвіну, ніацину, аміодарону, естрогенам, анаболічним гормонам, цитостатикам. Токсичний ефект більшості медикаментів є непередбачуваним, та ураження печінки виникає лише в окремих чутливих осіб, незалежно від дози, внаслідок утворення неоантигенів та імунного ураження печінки. Такий гепатит часто супроводжується системними проявами гіперчутливості (екзантемою, пропасницею, еозинофілією) та характеризується швидкою регресією симптомів у разі відміни препарату.

Чинники ризику медикаментозного ураження печінки (МУП):

- генетична схильність;

- дифузні захворювання печінки;

- жіноча стать;

- вагітність;

- літній вік;

- хронічне зловживання алкоголем;

- взаємодія одночасно вживаних ліків;

- доза і тривалість прийому препарату;

- попередня медикаментозна терапія.

Механізми пошкодження печінкової тканини різні і  реалізуються через пряму токсичну дію самих лікарських речовин або метаболітів на гепатоцити з  подальшим їх некрозом, порушенням обміну білірубіну, дилатацією синусоїдів або веноокклюзією. МУП, пов'язані з  прямою цитотоксичною дією ліків, визначаються дозою, часом прийому ліків і  розвиваються у  значного числа осіб. У  цю групу включені ліки, які виступають як гепатотоксини опосередкованої дії, що викликають ураження гепатоцитів шляхом інтерференції з  яким-небудь процесом обміну речовин. Серед гепатотоксинів опосередкованої дії виділяють цитотоксичні (тетрациклін) і  холестатичні (анаболичні стероїди).

Класифікація МУП ґрунтується на характері клініко-морфологічних змін, що виявляються в  печінці при її біопсії, і  відрізняється значною різноманітністю гострих і  хронічних уражень печінки.

 У  людини МУП можуть нагадувати практично всі існуючі захворювання печінки.

Хронічний медикаментозний гепатит за своїми клінічними, біохімічними, серологічними і  гістологічними ознаками надзвичайно нагадує аутоіммунний гепатит: відсутні маркери вірусної інфекції, в деяких випадках можливо виявлення аутоантитіл. Відміна лікарської речовини, що імовірно викликала хронічний гепатит, як правило, супроводжується значним поліпшенням стану хворого.

Діагностика медикаментозних уражень печінки

Діагностика МУП в більшості випадків тяжка, особливо у  пацієнтів, які мають дифузні захворювання печінки. Наявність цього факту вимагає від лікаря необхідності ретельного збору анамнезу пацієнта з  розвинутим захворюванням, хорошої орієнтації в  його клінічних і  морфологічних проявах. При постановці діагнозу МУП необхідно враховувати основні етапи:

• ретельний збір анамнезу захворювання пацієнта: з'ясування лікарських препаратів, що приймаються їм, їх хімічної будови, фармакокінетики; оцінюється тривалість і  доза лікарських препаратів, що приймаються; з'ясовується можливість їх прийому пацієнтом у минулому;

• оцінка тимчасового зв'язку виявлених клініко-лабораторних синдромів, що характеризують МУП, з  прийомом лікарського препарату;

• оцінка динаміки виявлених клініко-лабораторних синдромів, що характеризують МУП, з  відміною лікарського препарату;

• виключення інших можливих причин пошкодження печінки (вірусні гепатити, аутоіммунний гепатит, механічна жовтяниця, первинний склерозуючий холангіт, гранулематози);

• ретельна оцінка стану хворого після повторного (випадкового) прийому препарату;

• оцінка морфологічного дослідження печінкового біоптата має обмежене значення в  диференціальній діагностиці МУП, оскільки є широкий спектр гістологічних змін, що виникають під впливом ліків, схожих з  пошкодженням печінки іншої етіології.

Таким чином, діагноз МУП повинен ґрунтуватися на даних ретельно зібраного анамнезу, результатах клінічного, лабораторного і (при необхідності) морфологічного дослідження, проте найбільше значення має позитивна динаміка клінічних симптомів після відміни лікарського препарату. В деяких випадках лише при повторному його застосуванні вдається встановити медикаментозну етіологію ураження печінки.

Прояви гепатотоксичності залежно від типу ліків

Тип ураження	Лікарські препарати
Гіпербілірубінемія	Рифампіцин, фенобарбітал, вітамін К
Некроз гепатоцитів	Парацетамол, диклофенак, кетоконазол
Токсичний гепатит	Ізоніазид, фенотоїн, сульфаніламіди, НПЗП, альфа-метилдопа, кетоконазол
Стеатоз	Тетрациклін, вальпроєва кислота, тамоксифен, піроксикам, аспірин, метотрексат, ніфедипін, ГКС, аміодарон, триметопримсульфаметоксазол
Холестаз	Еритроміцин, аллопуринол. Амітриптилін, каптоприл, карбамазепин, ГКС, пероральні контрацептиви
Фіброз	Цитостатики
Пухлини	ГКС, пероральні контрацептиви

Алгоритм лікування МУП:

• Припинення прийому лікарського препарату, що викликав МУП.

• Лікувальне харчування (дієта № 5).

• Лікувальний режим, який повністю виключає прийом алкоголю, лікарських препаратів, фізичні навантаження.

• Медикаментозна терапія (застосовується з  великою обережністю):

• Гепатопротектори (ессенціале Н, адеметионин, урсодексихолєвая кислота, цитраргінін, карсил);

• Вітаміни (піридоксин, тіаміну хлорид, ціанокобаламін, рибофлавін);

• Антиоксиданти (токоферол);

• Кортикостероїди (призначаються при вираженій печінково-клітинній недостатності).

Санаторно-курортне лікування (Поляна Квасова, Трускавець, Миргород).

Профілактика МУП полягає в  раціональній медикаментозній терапії з  обов'язковим обліком алергологічного і  лікарського анамнезу пацієнта. Перед застосуванням гепатотоксичних засобів досліджувати функціональний стан печінки.

Хвороба Вільсона (синоніми: хвороба Вільсона-Коновалова, гепатоцелюлярна дистрофія, гепетолентикулярна дегенерація) – це спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом наслідування, яке проявляється переважно в молодому віці та характеризується накопиченням міді в організмі. Патологічний ген локалізується в 13-й хромосомі та кодує Р-тип специфічності АТФ-ази, яка забезпечує транспорт міді з гепатоцита в жовч. У разі її недостатності мідь накопичується в печінці, нирках, базальний ядрах головного мозку.

Класифікація:

1. Латентна стадія – триває 5-7 років, характеризується лабораторними ознаками порушення метаболізму міді.

2. Стадія клінічних проявів (печінкових, неврологічних).

Зазвичай, у більшості хворих симптоми розвиваються поступово. На початку з’являються ознаки перевантаження печінки міддю з розвитком картини хронічного гепатиту та швидкою трансформацією в цироз печінки. В подальшому з’являються нервово-психічні розлади. В чверті випадків захворювання починається гостро з розвитком жовтяниці, анорексії, астенії, фульмінантної печінкової недостатності. У 15% пацієнтів хвороба проявляється повторними епізодами гемолізу еритроцитів.

Клінічні та лабораторні ознаки ураження печінки мало специфічні. Біохімічно виявляються синдроми цитолізу, жовтяниці, гепетоцелюлярної недостатності різного ступеня виразності. Неврологічні зміни проявляються дратівливістю, змінами поведінки, гіпомімією, скутістю та монотонністю мови, інтенційним тремором, порушенням координації, зниженням інтелекту. Проба Кумбса негативна. Діагностика ґрунтується на виявленні наявності кільця Кайзера-Флейшнера під час офтальмологічного обстеження, зменшення вмісту церелоплазміну в сироватці крові нижче 200 мг/л, збільшення добової екскреції міді з сечею понад 0,47 мкмоль/дл (більше 30 мкг/дл). Діагноз вважається достовірним, якщо при біопсії печінки концентрація міді перевищує 250 мкг/г сухої ваги.

Зразок формулювання діагнозу:

1. Хвороба Вільсона. Цироз печінки, клас В за Чайлдом. Гемолітична анемія середнього ступеня важкості.

Лікування. Метою лікування є зменшення надходження міді з їжею (виключення з раціону продуктів багатих на мідь: печінки, баранини, горіхів, какао та ін.). Для зменшення запасів міді в організмі застосовують хелатори міді та препарати цинку (цинк конкурує з міддю за зв’язування з транспортними білками еритроцитів). Пеніциламін застосовують в дозі 250-500 мг/добу на 1-2 прийоми 12 місяців, потім 0,75-1,25 г/добу по життєво. Оскільки пеніциламін має антипіридоксиновий ефект, додають піридоксин всередину 25 мг/добу по життєво. В разі розвитку реакцій гіперчутливості дозу пеніциламіну знижують та додають преднізолон у середніх дозах. Триєнтин – альтернативний комплексоноутворюючий засіб в разі несприйняття пеніциламіну. Всередину натще 1-2 г/добу на 3 прийоми по життєво. Цинку ацетат або цинку сульфат – усередину 150 мг/ добу на 2-3 прийоми між прийомами їжі по життєво.

Алкогольна хвороба печінки (АХП) – сукупність нозологічних форм, що обумовлені токсичною дією етанолу на печінку, і включає алкогольний стеатоз, стеатогепатит, цироз печінки. Серед всіх форм хронічних дифузних захворювань печінки на частку АХП припадає приблизно 24%, тобто кожен четвертий хворий з хронічним ураженням печінки страждає АХП. Більшість дослідників вважають, що прийом 40-80 г чистого етанолу щодня впродовж 10-12 років або більше 80 г не менше 5 років викликає ризик розвитку алкогольного ураження печінки, яке часто виникає та триває без поведінкових порушень, які притаманні алкоголізму. 

Чинники ризику розвитку АХП:

- доза і тривалість вживання алкоголю;

- генетичний поліморфізм метаболізуючих етанол ферментів;

- жіноча стать (жінки чутливіші до токсичної дії алкоголю, що пояснюється меншою активністю алкогольдегідрогенази, що обумовлює активніший печінковий метаболізм алкоголю);

- інфекція гепатотропними вірусами (інфікованість вірусами гепатиту В і С на тлі зловживання алкоголю веде до прогресування ураження печінки);

- підвищення токсичності ксенобіотиків;

- дефіцит харчування.

АХП включає декілька клінічних форм, які є послідовними стадіями патологічного процесу. Виділяють:

• алкогольну адаптивну гепатопатію,

• жировий гепатоз (стеатоз),

• гострий і хронічний алкогольний гепатит (стеатогепатит),

• алкогольний фіброз печінки,

• алкогольний цироз печінки.

Класифікація:

1. Стеатоз печінки – накопичення великих ліпідних крапель у гепатоцитах. Виявляється у 80% людей, що зловживають алкоголем.

2. Стеатогепатит – приєднуються некрози гепатоцитів, запальна інфільтрація, фіброз. Виявляється у 10-35% людей, що зловживають алкоголем.

3. Цироз печінки – структурна перебудова органа. Виявляється у 10-20% осіб, які зловживають алкоголем.

Діагностика клінічних форм АХП:

При верифікації діагнозу АХП слід враховувати дві складові:

1. Етіологічну – при встановленні чіткого зв'язку захворювання печінки з вживанням алкоголю.

2. Клініко-патогенетичну – визначити форму або стадію АХП і з'ясувати, наскільки вона небезпечна для життя хворого.

Діагностика АХП повинна бути комплексною, оскільки строго специфічних тестів, використовуваних для підтвердження діагнозу, не існує. При зборі алкогольного анамнезу слід пам'ятати, що хворий звичайно повідомляє про вживання набагато меншої кількості алкоголю, чим в реальності, тому для збору анамнезу необхідно привертати родичів та осіб з оточення хворого. Позитивна відповідь на 2 з 4 нижченаведених питань вказує на прихований потяг до алкоголю:

1. Чи відчували Ви колись необхідність скоротити вживання алкогольних напоів?

2. Чи дратує Вас, коли інші критикують Ваше зловживання алкогольними напоями?

3. Чи маєте Ви почуття провини після прийому алкоголю?

4. Чи важко Вам прокинутися наступного дня після прийому алкоголю?

Важливе значення мають також епізоди гострого гепатиту (потемніння сечі) після алкогольних ексцесів, що виникають на різних стадіях АХП - від стеатозу до цирозу. Стигми АХП: одутлість обличчя, тремор повік, язика, рук, атрофія м'язів плечового поясу, контрактура Дюпюїтрена, яскраві телеангіоектазії, гінекомастія, периферична полінейропатія, артеріальна гіпертензія; ураження інших органів-мішеней (серця (кардіопатія), нирок, підшлункової залози (панкреатит), стравоходу (езофагіт), шлунку та 12 п.кишки (хронічний гастрит, мальабсорбція), центральної (енцефалопатія, зміна поведінки, анорексія) та периферичної нервової системи, розвивається В12 – або залізодефіцитна анемія, тромбоцитопенія та інші порушення.

АХП формується у 20-30% хворих хронічним алкоголізмом. Клінічні прояви ХАГ характеризуються тупим болем в правому підребер'ї, вираженою астенізацією, диспептичними симптомами, жовтяницею, помірною гепатомегалією. При об'єктивному дослідженні слід звертати увагу на «алкогольні стигми» і характерні мультиорганні ураження (алкогольний панкреатит, міокардіопатія, нефропатія, полінейропатія та інші). Найбільш постійні ознаки – помірне збільшення і ущільнення печінки та болючість її при пальпації.

При біохімічних методах дослідження визначається збільшення сироваткових трансаміназ, що визначається ступенем активності запального процесу в печінці. Зростають рівні гама-глутамілтранспептидази (ГГТ) (етанол індукує синтез цього ферменту) та відмічається збільшення середнього об’ему еритроцитів (МСV) (токсичний вплив етанолу на кістковий мозок) (чутливість методів складає 64% та 71%, відповідно). Одночасна поява цих двох ознак у 80-90% випадків свідчить на користь алкогольного ураження печінки. Високо специфічним маркером АХП є без вуглецевий (десіалізований) трансферин (чутливість методу складає 70-75%), рівень якого в крові зростає на тлі тижневого вживання етанолу в дозі понад 60 г на добу. При комбінації трьох останніх маркерів, чутливість сягає 88%. Підвищується активність АСТ та АЛТ (помірно: в 2-5 разів в порівнянні з нормальними значеннями), причому АСТ>АЛТ (співвідношення АСТ:АЛТ перевищує 2:1). Також використовується визначення ферменту β-гексосамінідази. Крім того, підвищується рівень сироваткових триглицеридів, білірубіну (за рахунок прямої фракції і корелює з тяжкістю алкогольного гепатиту), холестерину, лужної фосфатази (особливо при холестазі), підвищується концентрація циркулюючих імунних комплексів і імуноглобуліну А. Закономірно знижуються рівень загального білка, альбумінів, протромбіновий індекс, зростає вміст СРБ. Характерною діагностичною ознакою є значне зниження сироваткових трансаміназ на тлі абстіненції. При діагностиці необхідно виключити наявність сироваткових маркерів вірусів гепатиту, С, Д. При УЗД виявляють помірне або незначне збільшення печінки, структура паренхіми залишається достатньо однорідною з помірним підвищенням ехогенності органу.

При морфологічному дослідженні для АХП характерні поєднання жирової та гідропічної дистрофії гепатоцитів, поява алкогольного гіаліну (тільця Маллорі), осередки колікваційного некрозу в центральних відділах часточок, запальний інфільтрат, який містить лімфоцити, макрофаги та нейтрофіли, а також внутрішньо часточковий перицелюлярний і перисинусоїдальний фіброз. Алкогольний фіброз печінки (АФП) розвивається у 8-10% хворих хронічним алкоголізмом. При подальшому зловживанні алкоголем практично неминуче розвиток цирозу печінки. 

Зразки формулювання діагнозу:

1. Алкогольний стеатогепатит із слабким фіброзом печінки (біопсія 2008 р.);

2. Цироз печінки етанолової етіології, клас А за Чайлдом, портальна гіпертензія І ст.., гепатоцелюлярна недостатність І ст.. Периферична полінейропатія. В12-дефіцитна анемія легкого ступеня.

Лікування АХП. Мета лікування призупинити прогресування патологічних змін у печінці та попередити формування цирозу. Вчасно розпочате лікування на стадії стеатозу і навіть стеатогепатиту може дати зворотний розвиток АХП аж до повного одужання. Лікування хворих АБП повинне бути комплексним з урахуванням стадії захворювання.

Основні принципи терапії АХП:

• повна відмова від прийому алкоголю;

• достатньо калорійна, багата білками та мікронутрієнтами дієта з додаванням фолієвої кислоти і тіаміну. При анорексії застосовують ентеральне зондове або парентеральне харчування;

• глюкокортикостероїди (при важкому гострій АХП за відсутності інфекційних ускладнень, гастроінтестинальної кровотечі та вірусного ураження печінки застосовують метил преднізолон у дозі 32 мг протягом 4-6 тижнів із поступовим зниженням дози до повного скасування);

• існують дані про поліпшення клініко-біохімічної та гістологічної картини із застосуванням препаратів урсодезоксихолєвої кислоти (УДХК), фосфоліпідів, адеметионину, препаратів, що містять природні мембраностабілізуючі амінокислоти:

  Препарат	Покази	Особливості застосування
  Урсодезоксихолєва кислота (УДХК, Урсофальк, Урсосан)	Алкольний стеатоз, стеатогепатит, особливо з синдромом холестазу	Per os: К. 0,25 по 2 капс. (15 мг/кг) ввечері протягом 1-6 місяців
  Фосфоліпіди (Есенциалє)	Алкогольний стеатоз, рідше стеатогепатит. Не показані: при вираженому холестазі та цитолізі. Не застосовувати одночасно з vit групи В.	Per os: К. 0,3 по 2 капс. (600 мг) тричі на добу в кінці прийому їжі 3-6 міс.
  Адеметионин (Гептрал)	Алкольний стеатоз, стеатогепатит, цироз, особливо за синдрому холестазу та абстинентного синдрому.	В/в, в/м або рer os 800-1600 мг на добу 1-3 міс.
  Орнітинаспартат (Орністат)	При важкому алкогольному гепатиті та цирозі, загрозі розвитку печінкової недостатності.	В/в: повільно зі швидкістю не більше 5 г/год, 20-40 г/добу до поліпшення стану, можливе в/м введення, рer os: 5 г 2-3 рази на добу, попередньо розчинивши в 200 мл рідини, тривало
  Лактулоза (Дуфалак, Нормазе, Лактулоза)	При важкому алкогольному гепатиті та цирозі.	Per os: 20-30 г порошку або 30-50 мл сиропу з рази на добу, тривало

• дезінтоксикаційна терапія;

• трансплантація печінки.

Стеатоз печінки – накопичення крапель жиру, жирових включень в гепатоцитах. Виділяють осередковий і дифузний стеатоз печінки.

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) – самостійні захворювання печінки, які найчастіше асоціюються з ожирінням, цукровим діабетом та характеризуються безсимптомним підвищенням активності печінкових ферментів в крові (АЛТ, ГГТ), ехографічними ознаками жирової інфільтрації печінки та морфологічними змінами в біоптатах печінки, які подібні до таких при алкогольній хворобі печінки та не пов’язані із вживанням алкоголю у токсичних дозах. Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) – одна з форм стеатоза печінки, яка характеризується запально-некротичними процесами в тканині печінки. НАСГ, як правило, носить характер дифузного процесу. У 1980 році Ludwig вперше описав клінічні особливості захворювання печінки неалкогольної етіології. Було виділено два основні діагностичні критерії:

• Ознаки жирової дистрофії з лобулярним гепатитом;

• Відсутність алкоголізму в анамнезі.

НАЖХП реєструється у 20-40%, а НАСГ – у 2-6% населення індустріально розвинених країн. Поширеність жирового гепатозу в загальній популяції коливається від 3 до 58% (в середньому 23%). У європейських країнах НАСГ діагностують приблизно у 11% пацієнтів, яким проводять біопсію печінки у зв'язку з підвищеним рівнем трансаміназ сироватки крові. У огрядних людей поширеність НАСГ вище, складає 19% і лише в 2,7% випадків НАСГ діагностується при нормальній вазі. У Україні і країнах СНД подібні статистичні дані відсутні. Насправді поширеність НАСГ може бути ще вище серед хворих без клінічної симптоматики, що не вживають алкоголь в значних кількостях, якщо при цьому відсутні серологічні маркери вірусних гепатитів. Так, багато хворих з підвищеною активністю печінкових ферментів в крові і негативними результатами неінвазивних досліджень можуть мати НАСГ. Є повідомлення про випадки НАСГ, що виявляються у віці 10-20 років. В значній мірі етіологія НАСГ залишається неясною, але ймовірно є багатофакторною. Різні взаємозв'язки з проявами інсулінорезистентності дозволяють розглядати неалкогольний стеатогепатит як ураження печінки при метаболічному синдромі. НАСГ може прогресувати з розвитком фіброзу, цирозу та раку печінки. НАСГ обумовлює 50% криптогенних цирозів печінки.

Класифікація:

1. Первинні НАЖХП та НАСГ виникають при ожирінні, синдромі інсулінорезистентності, цукровому діабеті, дисліпідемії.

2. Вторинні НАЖХП та НАСГ виникають внаслідок токсичної дії лікарських препаратів (аміодарон, естрогени, тамоксифен, метотрексат, тетрациклін, не стероїдні протизапальні препарати), синдрому мальабсорбції (ілеоєюнальний анастомоз, біліарно-панкреатична стома, гастро пластика, резекція тонкої кишки), швидкого схуднення, тривалого парентерального харчування.

Приблизно у 42% пацієнтів не вдається виявити чинників ризику розвитку захворювання. Генетичні чинники розвитку НАСГ залишаються неясними. В цілому неалкогольний стеатоз і стеатогепатит мають доброякісну течію. Проте існують визначені предиктори важкого перебігу НАСГ:

- вік старше 45 років;

- патологічне ожиріння;

- цукровий діабет 2 типу;

- жіноча стать;

- фіброз;

- генетичні чинники (зміна структури мітохондріальної ДНК, наявність певних локусов антигенів системи HLA).

У більшості пацієнтів (48-100%) симптоми, характерні для захворювань печінки, відсутні. Пацієнти з раніше недіагностованим НАСГ нерідко звертаються до лікаря з приводу інших захворювань, таких як ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, гипотиреоїдизм, жовчнокам'яна хвороба, застійна серцева недостатність, пухлини, захворювання периферичних судин, гіпотиреоз, гінекологічні або психічні захворювання, і порушення функції печінки виявляється у них випадково. Діагноста первинного НАСГ вимагає виключення дії ліків, що володіють здатністю індукувати вторинний НАСГ. У всіх випадках необхідно виключити зловживання алкоголем.

Клінічні прояви малосимптомны. Привертають увагу неспецифічні клінічні симптоми у цих хворих (загальна слабкість, підвищена втомлюваність (астенічний синдром) і невизначене відчуття дискомфорту у верхньому правому квадранті живота, рідше зустрічається геморагічний синдром. Жовтяниця не характерна. У 75% випадків при огляді пацієнта з НАСГ виявляється гепатомегалія. Ознаки портальної гіпертензії виявляються рідко, хоча збільшення селезінки має місце приблизно в 25% випадків.  На сьогодні діагностика НАСГ представляє значні труднощі, оскільки вимагає виключення інших захворювань печінки і застосування інвазивних методів. Дослідження клініко-біохімічних маркерів ураження печінки має низьку діагностичну значущість, оскільки їх зміни неспецифічні і можуть зустрічатися при різній патології гепатобіліарної системи. Програма обстеження пацієнта в першу чергу повинна бути направлена на виключення інших захворювань печінки:  вірусної інфекції (досліджувати HBV, HCV, HDV);  хвороби Коновалова-Вільсона (досліджувати рівень церулоплазміна крові);  природженої недостатності β₁-антитрипсина;  ідіопатичного гемохроматозу (дослідити обмін заліза, оцінити стан інших органів);  аутоіммунного гепатиту (оцінити титри антинуклеарних антитіл, антитіл до гладкої мускулатури, доцільно досліджувати антимітохондріальні антитіла). Найчастіше при НАСГ виявляється підвищення активності сироваткової аспартатамінотрансферази (АСТ) в 2-3 рази і аланінамінотрансферази (АЛТ) в 2-10 разів в порівнянні з нормою. Оцінка співвідношення АсАТ/АлАТ не дозволяє провести відмінності між алкогольним гепатитом і НАСГ. Співвідношення АсАТ/АлАТ, що перевищує 3, виявляється приблизно у 32% пацієнтів з НАСГ, понад 1 – у 40% пацієнтів. Рівень білірубіну підвищується рідко. Гіпербілірубінемія (в межах 25-35 ммоль/л) має місце в 12-17% випадків, значно частіше рівень сироваткового білірубіну зберігається в межах норми. Активність лужної фосфатази помірно підвищена у 40-60% пацієнтів. Порушення білоксинтетичної функції печінки малохарактерно для НАСГ. Гіперліпідемія (гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія) виявляється приблизно у 20% хворих. Рівень феритину у хворих НАСГ може збільшуватися в 5 і більше разів. 

Ультразвукове дослідження (УЗД) печінки у багатьох випадках дозволяє виявити стеатоз, використовується в повсякденній практиці в діагностиці НАСГ найширше. За відсутності у пацієнта клінічної симптоматики, виявленні відхилень функціональних печінкових тестів і при неможливості проведення гістологічного дослідження тканини печінки УЗД може служити єдиним методом, необхідним для розпізнавання стеатоза печінки, особливо за наявності у хворого одного або більш чинників ризику розвитку НАСГ (ожиріння, цукровий діабет, гіперліпідемія і ін.). УЗД печінки виявляє гиперехогенність («яскравість») тканини печінки унаслідок дифузної жирової інфільтрації. Цей показник неспецифічний і не дозволяє діагностувати НАСГ. За допомогою описаних методів неможливо провести відмінності між стеатозом печінки і НАСГ. Якщо жодне з перерахованих досліджень не дало результату, рекомендується призначати біопсію печінки для підтвердження або виключення НАСГ, особливо у хворих з типовими клінічними ознаками цього захворювання. Біопсія печінки не показана в тих випадках, коли рівень сироваткових амінотрансфераз в нормі. Отже, основою діагностики НАСГ є морфологічне дослідження печінки. За морфологічними даними виділяють крупнокрапельну і мілкокрапельну жирову дистрофію печінки, поєднання жирової дистрофії гепатоцитів, стеатонекрозу, внутрішньо часточкового запалення і фіброзу.

Таким чином, діагностика НАСГ ґрунтується на сукупності декількох ознак: гістологічній характеристиці (найістотніше наявність крупнокапельної жирової дистрофії і запалення за наявності або відсутності гіалинових тілець Меллорі, ознак фіброзу або цирозу);  відсутності зловживання алкоголем (споживання <40 г етанола/тижд);  даних відповідних досліджень, що дозволяють виключити інші хронічні захворювання печінки, ознаки інфікування вірусом гепатиту В, С, D. Прогноз НАСГ залишається неясним. Індекс HAIR (гіпертензія, підвищення АЛТ, інсулінорезистентність) >2 балів прогнозує наявність НАСГ. Індекс BAAT (ІМТ>28, вік>50 років, дворазове підвищення АЛТ, підвищення тригліцеридів) <1 виключає НАСГ.

Зразок формулювання діагнозу:

1. Неалкогольний стеатогепатит із мінімальною активністю запального процесу, фокальним фіброзом та важким стеатозом печінки (за даними біопсії 2007 р.). Ожиріння ІІІ ст.., аліментарно-конституційної генези.

Лікування. До теперішнього часу не розроблено чітких схем ведення пацієнтів з НАСГ. При виборі лікувального підходу враховують наявність фонових захворювань та факторів ризику. Терапія залишається емпіричною та спрямована головним чином на усунення або ослаблення чинників, що ведуть до розвитку НАСГ. Рекомендоване поступове та помірне схуднення (на 10% протягом 6-12 місяців ): дієта, режим фізичної активності. Різке схуднення погіршує перебіг захворювання. Проводять корекцію гіперліпідемії і гіперглікемії та відміняють потенційно гепатотоксичні препарати. Ці заходи мають лікувальну ефективність у невеликої частини хворих. Обнадійливі результати отримані у пацієнтів при застосуванні різних груп препаратів (урсодезоксихолєвої кислоти (per os: 750 мг на добу протягом 3-6 місяців), адеметионину (per os: 800-1600 мг на добу протягом 1-3 місяців), незамінних амінокислот та есенціальніх фосфоліпідів, цитраргініна, засобів, що знижують рівень ліпідів крові (статинів), лактулози. 

7. Додатки. Тестові завдання, ситуаційні завдання.

Задача №1.

Хвора К., 36 років, звернулась до лікаря зі скаргами на слабкість, швидку втомлюваність, зниження апетиту, тупий ниючий біль в правому підребер‘ї, який посилюється після вживання жирних, смажених страв, періодичне пожовтіння шкіри та склер. Вказані скарги турбують біля півроку. 2,5 роки назад перенесла гострий вірусний гепатит, лікувалась в інфекційній лікарні. Об‘єктивно: спостерігається субіктеричність, живіт м‘який, незначно болючий в області правого підребер‘я, на 4 см нижче правої реберної дуги пальпується ущільнений край печінки, гладкий, болючий. З боку інших органів та систем об‘єктивних змін не виявлено. Загальні аналізи крові та сечі в межах норми.

1. Ваш попередній діагноз?

2. План обстеження хворої?

3. Лікування?

Рекомендована література.

3. Внутрішня медицина: Підручник: У 3 т.– За ред. проф. К.М.Амосової.– К.: Медицина, 2008.– Т.1.– С.755-788.

4. Госпітальна терапія / Середюк Н.М., Нейко Є.М., Вакалюк І.П. та ін. За ред. Є.М.Нейка. – К.: Здоров’я, 2003. – 1176 с.

5. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.:. Диагностика болезней органов пищеварения.: М..: Мед.лит., 2002. – С.270-364.

6. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Т.№, кн..1. Лечение болезней органов пищеварения. М.:Мед. Лит., 2002. – С.159-257.

7. Передерий В.Г., Ткач С.М. Основы внутренней медицины Учебник К.: 2009.-Т-1.-С.372-407.

8. Сєркова В.К., Станіславчук М.А., Монастирський Ю.І. Факультетська терапія. – Вінниця: НОВА КНИГА, 2005. – 487-503 с.

9. Сучасні класифікації та стандарти лікування розповсюджених захворювань внутрішніх органів / за ред.. д-ра мед. наук, проф. Ю.М.Мостового. – 14-е вид., доп. і перероб. – Вінниця: ДП «ДКФ», 2012.- С.380-393.