17.2.1. Этиология и патогенез желтухи

Желтуха (icterus) - симптомокомплекс, характеризующийся желтой окраской кожи, склер, более глубоко расположенных тканей и сопровождающийся повышенной концентрацией желчных компонентов в сыворотке крови и в некоторых биологических жидкостях. Желтуху определяют по потемнению мочи (в связи с присутствием желчных пигментов) или желтому окрашиванию кожи или склер. Часто впервые желтуха выявляется по иктеричности склер, что объясняется большим количеством в этой ткани эластина, обладающего особым сродством к билирубину. Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи вследствие каротинемии (при употреблении большого количества моркови), обусловленной присутствием каротиновых пигментов в крови, с появлением желтого окрашивания в основном ладоней, а не склер. Желтуха связана с заболеваниями печени и желч-ных путей или с усиленным разрушением (гемолизом) эритроцитов. Видимая желтуха появляется при гипербилирубинемии более 35 мкмоль/л. Принято различать билирубинофильные и билирубинофобные ткани. Кожа, слизистые оболочки и внутренняя стенка кровеносных сосудов окрашиваются наиболее сильно. Роговица глаза, хрящ, нервная ткань обычно окрашиваются слабо. Слюна, желудочный сок, слезная жидкость, как правило, не бывают желтыми.

Для развития синдрома желтухи основными являются следующие факторы:

1) избыточное накопление билирубина в гепатоцитах;

2) нарушение захвата и транспорта билирубина в гепатоцитах;

3) дефект каналикулярной экскреции билирубина в желчь или обструкция основных желч-ных протоков, препятствующая его поступлению в тонкую кишку.

Различают три типа желтухи: надпеченочную, печеночную и подпеченочную. Гипербилирубинемия отмечается во всех случаях (табл. 78).

Надпеченочная желтуха, не связанная с поражением печени, возникает в связи с повышенным гемолизом эритроцитов и нарушением метаболизма билирубина. При усиленном разрушении циркулирующих эритроцитов отмечается повышенная продукция непрямого билирубина. Печень способна метаболизировать и выделять в желчь количество билирубина, в 3-4 раза превышающее его нормальный физиологический уровень. При усиленном гемолизе эритроцитов печень не справляется ни с процессом конъюгации, ни с транспортом образующегося в избытке билирубина, что может привести как минимум к 4-кратному увеличению его концентрации в крови. При этом варианте желтухи билирубин, казалось бы, должен быть только неконъюгированный, поскольку речь идет о накоплении свободного билирубина. Однако необходимо учитывать, что в печеночную клетку поступает избыточное количество билирубина, он конъюгируется, а транспортная система выведения его из клетки может оказаться недостаточной, и тогда в крови, наряду с неконъюгированным билирубином, увеличенное содержание которого будет обязательно преобладать, одновременно отмечается повышенное содержание и конъюгированного билирубина. Основными признаками этой желтухи, т. е. доказательствами гемолиза, являются повышение уровня сывороточного билирубина, преимущественно за счет неконъюгированной фракции, отсутствие билирубина в моче, увеличение количества стеркобилиногена и уробилиногена в фекалиях и в моче на фоне отсутствия клинических и лабораторных подтверждений болезней печени. Печень метаболизирует большее, чем в норме, количество пигмента, и поэтому билирубин усиленно выделяется через желчь и далее в кишечник. Накопление в крови желчных кислот и холестерина не происходит, так как отток желчи свободен. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нарушения функций печени. Как правило, при неосложненном гемолизе уровень билирубина в сыворотке крови повышается лишь в 2-3 раза (40-60 мкмоль/л) и редко достигает 100 мкмоль/л.

Причины, вызывающие надпеченочную желтуху, различны. Имеется ряд наследственно обусловленных энзимопатий и гемоглобинопатий, сопровождающихся гемолитической желтухой, например микросфероцитарная наследственная гемолитическая и серповидноклеточная анемии. Выделяют также аутоиммунные, инфекционные (при малярии, сепсисе), токсические (отравления мышьяком, свинцом, сероводородом, змеиным ядом) и другие приобретенные формы гемолитической анемии. Хроническая чрезмерная продукция билирубина может привести к образованию желчных камней, состоящих из него (пигментные камни), т. е. возможно развитие осложнения хронической гемолитической анемии в виде желчекаменной болезни.

Появление неконъюгированной гипербилирубинемии может быть обусловлено и нарушением связывания билирубина печенью. Доказано, что ряд препаратов влияет на этот процесс, в частности флаваспидовая кислота, применяемая в лечении при инвазии ленточными глистами. Этот препарат не позволяет связываться билирубину с лигандином (цитоплазматический белок печеночной клетки), что ведет к возникновению неконъюгированной гипербилирубинемии, проходящей после окончания лечения. Подобная причина желтухи возможна при лечении новобиоцином и введении йодсодержащих контрастов при проведении холецистографии. Неконъюгированная гипербилирубинемия возникает и вследствие нарушений конъюгации билирубина при снижении активности уридил-дифосфатглюкуронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 3-5-й день жизни отмечается незначительная, преходящая неконъюгированная гипербилирубинемия (до 50 мкмоль/л), связанная с еще незрелой в этот период глюкуронилтрансферазой. В течение нескольких дней жизни до 2 недель активность глюкуронилтрансферазы повышается и одновременно нормализуется уровень билирубина. Возможен наследственный дефицит этого фермента, который имеет место при следующих синдромах:

Синдром Жильбера - носит семейный характер и отличается доброкачественной хронически протекающей неконъюгированной гипербилирубинемией, связанной с частичным дефицитом глюкуронилтрансферазы. Обычно этот синдром проявляется не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина повышается только до 30 мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгированным). Клинически эта патология чаще не проявляется и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходящая, то исчезает, то усиливается. Последнее наблюдается после продолжительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. При синдроме Жильбера активность сывороточных аминотрансфераз остается в пределах нормы, пункционная биопсия печени не выявляет патологических изменений в гепатоцитах. Отмечается снижение уровня билирубина в сыворотке крови при увеличении активности фермента, достигаемое приемом фенобарбитала. Имеются данные в пользу того, что дефицит глюкуронилтрансферазы иногда может сочетаться с нарушением связывания билирубина вследствие снижения его клиренса в печени. Так, доказано существование двух форм синдрома Жильбера. Одна характеризуется снижением клиренса билирубина в отсутствие гемолиза, другая протекает на фоне гемолиза (часто скрытого), в связи с чем обновление билирубина усилено, но снижена активность фермента, конъюгирующего билирубин. Диагностируется синдром Жильбера методом исключения. При незначительной неконъюгированной гипербилирубинемии у больного должны отсутствовать системная симптоматика, явный или клинически проявляемый гемолиз, но остаются нормальными функциональные пробы печени. При сомнениях в диагностике синдром Жильбера подтверждают отсутствием изменений в биоптате печени.

Синдром Криглера - Найяра (типы I и II). Известны две формы этого заболевания: тип I - клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II, связанный с частичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повышением содержания непрямого билирубина в крови, поражением центральной нерв-ной системы. Уровень неконъюгированного билирубина у детей достигает высоких цифр - 200-450 мкмоль/л. Функциональное состояние печени не страдает, однако в ней отсутствует конъюгирующий фермент. Так как печень не синтезирует конъюгированный билирубин, желчь у таких детей бесцветна. Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга (билирубиновая энцефалопатия). У больных со II типом синдрома отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансферазы, что выражается в повышенном уровне неконъюгированного билирубина до 60-200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эффект. Заболевание относится к протекающим относительно благоприятно в случаях, если уровень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глюкуронилтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин или витамин К).

Печеночная желтуха (паренхиматозная или гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммунной), а также при тяжело протекающих инфекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сепсисе, отравлениях грибами, фосфором, хлороформом и другими ядами. Возникает она в результате поражения гепатоцитов. При этом лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возможно и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гипербилирубинемия как за счет конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, что связано со снижением активности глюкуронилтрансферазы в поврежденных клетках и нарушением образования глюкуронидов билирубина. Моча имеет темный цвет, что связано с билирубинемией (прямой билирубин) и уробилинурией (нарушено превращение уробилиногена, всасывающегося в кровь из тонкой кишки и поступающего в печень). В моче находят желчные кислоты и следы стеркобилина.

При многих поражениях печени желтуха обусловлена главным образом повышением уровня конъюгированного билирубина. То же самое происходит и при внепеченочной обструкции желчных путей. Дифференцировать внутрипеченочную и внепеченочную желтухи на основании уровня или соотношения конъюгированного и неконъюгированного билирубина в сыворотке крови не представляется возможным. В связи с этим начальный этап диагностики заключается в том, чтобы отличить паренхиматозные заболевания печени и обструкцию желчных путей (механическая желтуха) от заболеваний, протекающих преимущественно с неконъюгированной гипербилирубинемией.

Семейные нарушения экскреторной функции печени. Синдром Дабина - Джонсона. Наследуется по аутосомному типу и характеризуется хронической идиопатической желтухой, представляющей собой доброкачественную гипербилирубинемию с повышением преимущественно связанного билирубина. Задержка билирубина является своеобразным симптомом или маркером этого заболевания. В основе его лежит извращенный метаболизм адреналина в гепатоцитах, в результате чего развивается меланоз печени. Печень приобретает черный цвет, отсюда второе название этой болезни - «болезнь черной печени». Такой цвет печени является патогномоническим признаком синдрома Дабина - Джонсона. Общая архитектоника печени не страдает, структура ее остается нормальной. Функционально отмечается дефект экскреции билирубина, а также нарушение экскреции копропорфирина с повышением его уровня в суточной моче. Уровень билирубина в сыворотке крови обычно составляет от 30 до 150 мкмоль/л, в основном за счет конъюгированного. Признаки холестаза (кожный зуд, стеатоз, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови) обычно отсутствуют. Нарушение экскреции проявляется отсутствием изображения желчных путей при пероральной и внутривенной холецистографии. Типично запаздывание и повышение кривой элиминации свободной фракции билирубина из плазмы через 90 мин. Это происходит в результате рефлюкса из печени конъюгированного красителя и отражает нарушение максимального печеночного транспорта. При синдроме нарушается экскреция многих метаболитов, в том числе конъюгированного билирубина и йодированных красителей, но экскреция желчных кислот остается в норме. Усиливает гипербилирубинемию прием контрацептивов.

Синдром Ротора встречается крайне редко. Клинически он схож с синдромом Дабина - Джонсона, однако темный пигмент в гепатоцитах отсутствует и конъюгированный билирубин в сыворотке крови больше состоит из моноконъюгированного, чем из диконъюгированного. Кроме того, нарушений экскреции копропорфирина не отмечается. Желчный пузырь при холецистографии обычно визуализируется, так как отсутствует типичное для синдрома Дабина - Джонсона нарушение экскреции. Напротив, при синдроме Ротора в большинстве случаев страдает депонирующая способность печени. Синдром имеет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Доброкачественный семейный рецидивирующий холестаз - это редкий синдром, при котором возникают рецидивы кожного зуда с желтухой. Во время приступа повышается уровень щелочной фосфатазы и желчных кислот в сыворотке крови, а в биоптате печени находят признаки холестаза. Однако механической обструкции желчных путей не отмечается и при холецистографии желчные пути визуализируются. В межприступный период функция и морфология печени не отличаются от нормы. Предполагается врожденный характер патологии, так как начинается она в детском возрасте и болеют обычно члены одной семьи.

Рецидивирующая желтуха беременных, или внутрипеченочный холестаз беременных. Чаще это происходит в III триместре, но может проявиться в любое время после 7-й недели беременности. Возникает внутрипеченочный холестаз, проявляющийся кожным зудом и желтухой. В сыворотке крови несколько возрастает уровень билирубина (не превышая 60 мкмоль/л), повышены активность щелочной фосфатазы и уровень холестерина, однако активность трансаминаз остается в пределах нормы. Гистологически в печени отмечается картина холестаза разной степени выраженности. Через 7-14 дней после родов признаки холестаза полностью проходят. Важно подчеркнуть, что возможны рецидивы внутрипеченочного холестаза при последующих беременностях. Следует дифференцировать эту патологию от желтух другого происхождения, например при вирусных гепатитах, а также от идиопатической «острой жирной печени» беременных и тетрациклиновой «жирной печени», где летальность очень высока, так как в этих случаях отмечается тяжелое диффузное повреждение паренхимы печени.

Возможны приобретенные нарушения экс-креторной функции печени, например лекарственный холестаз. Возникновение внутрипеченочного холестаза связано с приемом целого ряда препаратов, особенно пероральных контрацептивов, эстрогенов, анаболических стероидов и др.

Выделяют так называемую послеоперационную желтуху и доброкачественный послеоперационный печеночный холестаз. Возникновение их, по-видимому, связано с пигментной перегрузкой печени, особенно после переливания крови (возможный гемолиз консервированной крови), реже после резорбции крови из внесосудистых пространств и вследствие гемолитической анемии. Возможно снижение функции печени из-за гипоксемии и гипотензии либо повреждения печеночных клеток гепатотоксичными препаратами (анестетики, особенно галотан). Одновременно могут вовлекаться в процесс почки, что снижает экскрецию билирубина из-за некроза канальцев вследствие шока или гипоксемии. При послеоперационном внутрипеченочном холестазе, который развивается после большой и продолжительной операции, увеличивается уровень не только конъюгированного билирубина, достигая 200-400 мкмоль/л, но значительно повышается и активность щелочной фосфатазы. В типичных случаях уровень амино-трансфераз увеличивается незначительно, так как отсутствует некроз гепатоцитов. Желтуха купируется спонтанно, если в клинике не преобладают другие системные осложнения.

Ярким проявлением внутрипеченочного холестаза является холестатический гепатит, причиной которого могут стать вирусный и алкогольный гепатиты, лекарственные поражения печени. Следует отметить, что дифференциальный диагноз основан на признаках самих заболеваний, вызывающих внутрипеченочный холестаз. Для синдрома внутрипеченочного холестаза характерно: желтуха, потемнение мочи, светлый кал, возможен кожный зуд. Нередко выражены гепато- и спленомегалия. Как правило, отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня конъюгированного билирубина, холестерина, фосфолипидов, -, - и -глобулинов. До сих пор используется преднизолоновый тест: прием стероидных гормонов в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина, что, естественно, не возникает при механической желтухе.

Подпеченочная желтуха (механическая или обструктивная) развивается при возникновении препятствия току желчи по внепеченочным желчным протокам. Термины «обтурационная желтуха» и «холестаз» не являются синонимами, так как во многих случаях при наличии холестаза механическая блокада желчных путей отсутствует, а холестаз оказывается внутрипеченочным. Причинами подпеченочной желтухи могут быть обтурация печеночного или общего желчного протоков и большого дуоденального (фатерова) сосочка камнем, опухолью, паразитами, послеоперационными рубцами, спайками; атрезия (гипоплазия желчных путей), сдавление желчных протоков снаружи опухолью близлежащих органов, кистами, лимфоузлами (лимфогранулематоз), вследствие индуративного панкреатита.

Главное патогенетическое звено подпеченочной желтухи - это нарушение выделения конъюгированного билирубина через внепеченочные желчные протоки. Возникает его регургитация, т. е. задержка и обратный заброс. Это сопровождается повышением давления во внутрипеченочных желчных протоках, скоплением билирубина во всем билиарном дереве и на уровне гепатоцитов (парахолия). Отмечается картина внепеченочного холестаза, биохимические проявления которого характеризуются повышением содержания в сыворотке крови преимущественно конъюгированного билирубина. Если обтурация неполная, интенсивность гипербилирубинемии очень вариабельна. Так, при неполной обтурационной желтухе уровень общего билирубина сыворотки крови чаще не превышает 68,0-100,0 мкмоль/л. Реакция на стеркобилин в кале положительная или слабоположительная, в моче определяются как желчные пигменты, так и уробилин. При гипербилирубинемии свыше 135-177 мкмоль/л обычно имеет место полная обтурационная желтуха, когда желчь вообще не поступает в ДПК либо поступает изредка и в небольших количествах. В этих случаях концентрация билирубина в плазме крови, представленного преимущественно конъюгированным, может достигать высоких цифр - до 850 мкмоль/л и более. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует, наблюдается билирубинурия (моча обычно бывает очень темной), кал светлый вследствие уменьшения содержания в нем желчных пигментов. В крови содержатся все составные части желчи, в том числе обладающие токсическими свойствами желчные кислоты (холемия), что объясняет появление таких симптомов, как кожный зуд, брадикардия, гипотония. Повышенная концентрация в плазме желчных кислот может вызывать сильный кожный зуд вследствие отложения их в коже. Из-за отсутствия желчи резко ослабляется пищеварение в кишечнике, отмечается стеаторея, нередко с калом выделяется до 70 % жиров, содержащихся в пище. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Нарушение образования факторов свертывания крови, для синтеза которых необходим жирорастворимый витамин К, приводит к удлинению протромбинового времени уже на ранней стадии заболевания. Гиперхолестеринемия при длительной полной обтурационной желтухе со временем нарастает. При хроническом холестазе также наблюдаются поражение костей (печеночная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы, ксантелазмы) и пигментация кожи вследствие накопления меланина.

Принципы дифференциальной диагностики желтух представлены в табл. 79.

Наиболее частой причиной подпеченочной желтухи является холедохолитиаз. При закупорке камнем общего желчного протока характерен выраженный болевой приступ по типу печеночной колики, нередка лихорадка, вслед за которыми возникает желтуха. Застой желчи вследствие обтурации желчного протока, как правило, приводит к холециститу и восходящему холангиту. Поэтому в клинике этого заболевания превалирует триада: боль, желтуха, лихорадка. В связи с тем, что закупорка камнем общего желчного протока обычно бывает неполной, желтуха носит ундулирующий характер и реакции на уробилин и билирубин в моче, а также стеркобилин в кале могут быть то положительными, то отрицательными. Уровень билирубина в сыворотке крови хотя и достигает высоких цифр, но редко превышает 170 мкмоль/л. Наличие камней в печеночном протоке обычно обусловливает ту же клинику. Камни же пузырного протока вызывают водянку желчного пузыря без синдрома желтухи. При закупорке камнем большого дуоденального сосочка часто возникает полная обтурация желчных путей со стойкой желтухой.

Опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны часто сопровождаются подпеченочной желтухой. Желтуха нередко начинается без болей, с ахоличным стулом. Позже возникает болевой синдром. Иногда боль бывает приступообразной, чаще ноющего характера, отличается прогрессирующим течением. Рак желчных путей и большого дуоденального сосочка нередко сопровождается положительным симптомом Курвуазье (увеличение желчного пузыря), а гипербилирубинемия достигает высоких цифр - до 500 мкмоль/л. При раке большого дуоденального сосочка часто возникает дегтеобразный стул или положительная реакция кала на скрытую кровь. Рак головки поджелудочной железы также, как правило, сопровождается механической желтухой, и в подавляющем большинстве случаев пальпируется увеличенный желчный пузырь. Кроме того, возможно сдавление опухолью общего желчного протока при метастазировании рака желудка, кишечника, первичном раке печени и при болезнях крови - лимфогранулематозе, лейкозах.