17.1.5. Роль печени в нарушении обмена веществ

Нарушение белкового обмена. При тяжелых заболеваниях печени наблюдаются самые разнообразные нарушения белкового обмена и изменения биохимического состава крови. В норме аминокислоты, поступающие в организм с пищей, а также образующиеся в процессе катаболизма, метаболизируются в печени. Часть из них подвергается дезаминированию с превращением в кетокислоты, которые могут, в свою очередь, включаться в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Другая часть аминокислот превращается в аммиак и мочевину (цикл Кребса - Гензелайта). Мочевина - это главный конечный продукт белкового обмена. При хронических заболеваниях печени максимальная скорость образования мочевины значительно снижается. Однако мочевинообразование относится к самым устойчивым функциям печени, и в эксперименте доказано, что даже при удалении 90-95% печеночной ткани функция дезаминирования и синтеза мочевины остается сохраненной. При тяжелых хронических заболеваниях печени не находят снижения концентрации мочевины в сыворотке крови. Однако при острых заболеваниях печени в стадии печеночно-клеточной недостаточности отмечается повышение концентрации аммиака в крови, что свидетельствует о нарушении цикла Кребса - Гензелайта.

К малым концентрациям аммиака организм адаптирован, но повышение его уровня в сыворотке крови является токсичным. Установлены две причины гипераммониемии - шунтовая и ферментная. Шунтовая возникает при гипер-продукции аммиака в кишечнике, который при наличии венозных коллатералей поступает в систему общего кровотока, минуя печень, что ведет к энцефалопатии. Ферментная же гипераммониемия развивается при нарушении в работе ферментов, участвующих в цикле преобразования мочевины, что наблюдается, как правило, у подростков или детей. Выделяют врожденные и приобретенные ферментопатии, ведущие к гипераммониемии. К врожденным ферментопатиям относятся гиперлизинемия (дефект дегидрогеназы лизина), пропионовая ацидемия (дефект карбоксилазы пропионовой кислоты), метилмалониевая ацидемия (дефект метилмалонилмутазы) и орнитемия (дефект орнитиновой кетокислотной трансаминазы). К приобретенным ферментопатиям относится синдром Рея, возникающий у детей до 10 лет под влиянием вирусных инфекций (грипп, ветряная оспа) и интоксикаций (ацетилсалициловой кислотой и др.). Развивается острый жировой гепатоз с порто-печеночной недостаточностью и нарушается митохондриальный отрезок преобразования мочевины. Поражение ферментов цикла мочевины прерывает превращения в цепи аммиак - мочевина. При этом синдроме значительно возрастает концентрация аммиака в сыворотке крови, ведущая к тяжелой энцефалопатии, часто отмечаются гипогликемический синдром и рвота. Кроме того, выраженное повышение концентрации аммиака в сыворотке крови наблюдается и при тяжелых заболеваниях печени - циррозах, когда гипераммониемия нарастает не только при печеночной недостаточности, но и при портокавальных анастомозах, так как аммиак поступает из портального кровотока в общий, минуя печень.

В последние годы в диагностике заболеваний печени возросла роль определения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Мочевая кислота - конечный продукт обмена пуриновых соединений, уровень которой повышается, как правило, при подагре. Нередко концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови нарастает при острой алкогольной интоксикации (остром алкогольном гепатите) - «вторичная подагра алкоголика».

Белки плазмы синтезируются на полирибосомах шероховатой эндоплазматической сети гепатоцитов, откуда они попадают в плазму. Снижение их уровня обычно отражает нарушение белково-синтетической функции печени, хотя это может быть вызвано и увеличением объема циркулирующей плазмы, потерей белка через кишечник или с мочой. Гепатоциты синтезируют практически весь альбумин, до 85% глобулинов, а также фибриноген, 1 антитрипсин, гаптоглобулин, церулоплазмин, трансферрин.

Печень является основным местом образования факторов свертывания крови: фибриногена (фактор I), протромбина (фактор II), факторов V, VII, IX и X, а также ингибиторов коагуляции и фибринолиза. Образование факторов II, VII, IX и X зависит от метаболизма витамина К и нормальной абсорбции жиров в кишечнике. При заболеваниях печени часто встречаются разнообразные нарушения коагуляции, а именно: дефицит свертывающих факторов крови (II, VII, IX, X из-за нарушения печеночного синтеза и неадекватной абсорбции витамина К), дисфибриногенемия, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция. Тяжелое повреждение печени ведет к уменьшению синтеза белков. Прежде всего это проявляется в снижении уровня протромбина, учитывая его короткий (12 часов) период полураспада, затем может снизиться концентрация фибриногена (период полураспада 4 дня) и позже в сыворотке крови падает содержание альбуминов (период полураспада 20 дней). В клинической практике определяют протромбиновый индекс (по Квику), отражающий суммарную активность факторов свертывания крови - протромбина, проконвертина, акцелерина и фактора Стюарта - Прауэра. Отчетливое снижение протромбинового индекса отмечается при острых и хронических заболеваниях печени, когда наблюдается значительный некроз гепатоцитов. Внезапное и резкое снижение протромбинового индекса у больных с заболеваниями печени всегда свидетельствует о выраженной печеночно-клеточной недостаточности и надвигающейся печеночной коме. Если коагулопатия нарастает в связи с холестазом или расстройством функций кишечника (из-за приема антибиотиков широкого спектра действия), то возможно улучшение показателей на фоне внутримышечного введения витамина К (10 мг). Однако если гипопротромбинемия связана с печеночной недостаточностью, то корригировать свертывание экзогенным введением витамина К не удается.

Некоторые образующиеся в печени белки относятся к белкам, называемым реагентами острой фазы. Их уровень в плазме возрастает при повреждениях ткани печени (например, при тяжелом активном гепатите), при системных заболеваниях (ревматоидный полиартрит и др.), при бактериальных инфекциях и ожогах. Это - фибриноген, С-реактивный белок, гаптоглобин, 1-антитрипсин, компонент С3-комплемента и церулоплазмин. Механизм ответа острой фазы сложен: участвуют цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей - ФНО). Цитокины не только стимулируют синтез белков острой фазы, но и подавляют синтез альбумина, трансферрина и других белков.

При тяжелых поражениях паренхимы печени отмечается нарушение метаболизма аминокислот, что ведет к повышению уровня свободных аминокислот в сыворотке крови, значительная часть которых выделяется с мочой (амино-ацидурия). Характерным будет повышение в плазме уровня метионина и ароматических аминокислот - тирозина и фенилаланина и понижение уровня аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина и изолейцина. Так, в норме содержание аминного азота в сыворотке крови - 50-80 мг/л, а при тяжелых заболеваниях печени оно возрастает в 3-4 раза (до 300 мг/л). Соотношение аминного азота к общему азоту увеличивается до 1:10 (норма - 1:25). Эти изменения объясняются нарушением функций печени и портосистемным шунтированием крови. У больных с минимальным поражением паренхимы печени также наблюдаются изменения концентраций аминокислот, в частности снижение концентрации пролина в плазме, что может говорить о повышении синтеза коллагена. При фульминантном же гепатите отмечается генерализованная аминоацидурия с преимущественной экс-крецией цистина и тирозина, что является прогностически неблагоприятным признаком.

Наиболее важным проявлением нарушений белкового метаболизма является гипоальбуминемия, обусловленная снижением синтеза альбумина, что связано либо с уменьшением числа гепатоцитов, либо с нарушением их функций. Уменьшение поступления аминокислот с пищей также может способствовать нарушению синтеза. Организм пытается компенсировать снижение синтеза альбумина путем уменьшения скорости его разрушения. У здорового человека в печени за сутки образуется 12-15 г альбумина. При тяжелых хронических заболеваниях печени, в частности при циррозах в стадии печеночной недостаточности, его образование уменьшается более чем в 2-3 раза (до 4 г). Однако уровень альбумина при заболеваниях печени снижается медленно в связи с весьма продолжительным периодом его полураспада. Поэтому при острой печеночной недостаточности концентрация альбумина может оказаться нормальной и нарушение альбуминсинтезирующей функции печени проявится только через две-три недели. При повреждении паренхимы печени прежде всего снижается уровень протромбина, который имеет короткий период полураспада, и содержание фибриногена. Определение этих факторов является крайне ценным, так как нарушение их синтеза быстро улавливается биохимическим исследованием. Однако иногда их опережают клинические симптомы повышенной кровоточивости, которые могут быть первыми проявлениями нарушения белкового обмена. Позднее снижается содержание альбумина, что ярко выражено именно при хронических заболеваниях печени. У этих больных в стадии печеночной недостаточности (в частности, при декомпенсированном циррозе печени) уровень альбумина в сыворотке крови снижается до 30 г/л и ниже. При циррозе печени с нарастанием печеночной недостаточности снижаются и показатели свертывания крови. Развивающееся при этом снижение протромбинового индекса ниже 80% (до 50 - 40%) не нормализуется введением витамина К.

В состав 2- и  глобулинов в основном входят липопротеиды. При синдроме холестаза повышение уровня этих глобулинов коррелирует с количеством липидов в сыворотке крови. Высокий уровень 2- и особенно  глобулинов при билиарном циррозе печени служит дифференциально-диагностическим признаком отличия этого цирроза от других. В 2 фракцию также входят белок церулоплазмин, 2 антитромбин, гаптоглобин и 2 макроглобулин. Церулоплазмин - основной медьсодержащий белок плазмы, определяющий ее оксидантную активность. Низкая концентрация церулоплазмина может наблюдаться при болезни Вильсона - Коновалова и при декомпенсированных циррозах печени любой этиологии. Значительно реже снижение содержания этого белка отмечается при хронических гепатитах, а также при опухолях печени. Высокий уровень церулоплазмина может выявляться у беременных, при лечении эстрогенами, а также при механической желтухе, обусловленной обтурацией крупных желчных протоков. Гаптоглобин представляет собой гликопротеин, состоящий из полипептидных цепей  и , которые ковалентно соединены между собой дисульфидными связями. Он образуется преимущественно в гепатоцитах. У южноафриканцев часто встречается наследственно обусловленная недостаточность этого белка. Низкий уровень гаптоглобина отмечается при хронических заболеваниях печени и может иметь место при гемолитическом кризе.

Фракция  глобулина (10% этой фракции также синтезируется в печени) разделяется на 2 подфракции: 1, состоящую преимущественно из трансферрина в сочетании с некоторым количеством ЛПНП, и 2, состоящую из С3 - фракции комплемента. Трансферрин - белок, участвующий в транспорте железа, который более чем на 90% насыщен им. Уровень трансферрина может снижаться при гемохроматозе (нарушение обмена железа) и при циррозах печени. Уровень С3-комплемента, как правило, также снижается при тяжелых заболеваниях печени. Так, низкий уровень С3-комплемента отмечается при декомпенсации алкогольного цирроза, что свидетельствует о снижении его синтеза печенью и коррелирует со снижением уровня альбумина в сыворотке крови. Снижение содержания С3-комплемента объясняется и возможным повышением потребления белков системы комплемента из-за ее активации. Однако при хронических гепатитах содержание его может быть в норме и даже повышаться при билиарном циррозе в стадии компенсации.

Синтез  глобулинов (иммуноглобулинов) осуществляется в плазмоцитах, ретикулоэндотелиальных (купферовских) клетках печени, а также в ретикулоэндотелиальной системе вне печени. При диффузных болезнях печени отмечается значительное повышение содержания  глобулинов, что связано не только с общей реакцией ретикулоэндотелиальной ткани, но и с плазмоцитарной инфильтрацией. Увеличение фракции  глобулинов носит поликлональный характер (поликлональная гаммапатия). Моноклональная гаммапатия отмечается крайне редко и может быть связана с возрастом больного, а не с патологией печени. Причиной повышения уровня  глобулинов при заболеваниях печени является усиление антигенной стимуляции иммунной системы. При аутоиммунном гепатите и криптогенном циррозе значительно повышается уровень IgG. У больных с аутоиммунным гепатитом содержание IgG снижается на фоне кортикостероидной терапии. Увеличение содержания основных классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA) с особенно резким возрастанием концентрации IgG (до 300-200 МЕ и выше), а также с циркуляцией повышенного числа иммунных комплексов наблюдается при вирусных поражениях печени. Повышенное содержание IgG характерно и для первичного билиарного цирроза печени. Кроме того, при этом циррозе в 85-90% обнаруживают антимитохондриальные антитела. Этот тест позволяет дифференцировать первичный билиарный цирроз с внепеченочной обструкцией желчных путей. Однако тест нестрого специфичен и может быть положительным при хронических активных гепатитах вирусной и лекарственной природы. Концентрация IgA и иногда IgE существенно возрастает у больных с алкогольным поражением печени как при гепатитах, так и (особенно) на стадии активного цирроза печени. Это возможно и при первичном билиарном и криптогенном циррозах. Изменение уровней иммуноглобулинов в крови не является строго патогномоничным для заболеваний печени, но в совокупности с другими методами может помочь в диагностике.

-Фетопротеин (-ФП) - обнаруживают в спектре плазменных белков у плода после 6 й недели развития. Максимального уровня он достигает на 12-16-й неделе внутриутробного развития. После рождения этот белок исчезает из крови и у здорового человека не обнаруживается. Доказано появление его в крови у больных первичным раком печени (гепатомой). Достигая высокого уровня, он служит маркером этого заболевания при дифференциальной диагностике гепатомегалий. Повышение уровня -ФП обнаруживается также при эмбриональных опухолях яичников, яичек и при эмбриональной гепато-бластоме. Кроме того, повышение уровня -ФП отмечается при остром и хроническом вирусном гепатитах, что отражает регенерацию гепатоцитов. У больных хроническим активным гепатитом вирусной этиологии (тип В, С) повышение уровня -ФП имеет и прогностическое значение, свидетельствующее о возможном развитии гепатоцеллюлярной карциномы.

Нарушение белкового спектра плазмы, как качественное, так и количественное, чаще связано с угнетением синтетической функции печени, т. е. с истощением белкового резерва. Кроме того, гипопротеинемия может быть связана с усилением катаболизма, кровопотерей, развитием асцита, потерей белка при диспепсии. Поэтому понятно, что не каждое нарушение белкового обмена имеет прямое указание на повреждение печени. При диспротеинемиях и частично при парапротеинемиях возникает нарушение устойчивости коллоидной системы крови, что приводит к изменению осадочных (флокуляционных) проб, таких как фуксин-сулемовая проба (реакция Таката - Ара), коагуляционная проба (проба по Вельтману) и тимоловая реакция (по Мак-Лагану). Наиболее ценной из осадочных проб в клинической практике является тимоловая проба. Она особенно чувствительна к повышению уровня глобулинов, нарушениям липидного обмена. Тимоловая проба является наиболее надежным показателем вирусной этиологии острых и хронических гепатитов, а также циррозов печени. При остром вирусном гепатите ее показатели повышаются уже в первые дни желтушного периода и нормализуются к концу 4-5-й недели. Но при затяжном течении вирусного гепатита, т. е. при переходе в хронический гепатит, показатели тимоловой пробы остаются постоянно повышенными - до 20-40 ед. и более, при норме 1-5 ед. Однако эта проба не является строго специфичной для заболеваний печени. Она положительна и при ряде инфекционных болезней (туберкулез, малярия, инфекционный мононуклеоз, лейшманиоз и др.). При хронических диффузных заболеваниях печени наиболее показательной является сулемовая проба, хотя она также неспецифична (положительна при хронических заболеваниях почек, болезнях крови). Снижение ее уровня (ниже 1,8 мл) часто отмечается при хроническом активном гепатите и циррозе печени, а резкое снижение (1 мл и ниже) свидетельствует о выраженной печеночно-клеточной недостаточности. Коллоидные пробы вероятнее всего отражают степень поражения воспалительным процессом мезенхимной ткани печени.

Нарушение углеводного обмена. Печень играет основную роль в обмене углеводов. Ее функция заключается в поддержании нормального уровня глюкозы в сыворотке крови путем гликогенеза, гликогенолиза и глюконеогенеза. Эти процессы регулируются рядом гормонов: инсулином, глюкагоном, гормоном роста, катехоламинами и др. Известно, что адренокортикотропный гормон, глюкокортикостероиды и инсулин увеличивают содержание гликогена в печени. Адреналин, глюкагон, соматотропный гормон и тироксин стимулируют его распад.

Гомеостаз глюкозы часто нарушается при циррозе печени. Как правило, при этом определяют гипергликемию и снижение толерантности к глюкозе. Уровень же инсулина в плазме или в норме, или повышен, что связано с устойчивостью к нему. Устойчивость к инсулину объясняется абсолютным снижением способности печени метаболизировать глюкозу после нагрузки вследствие уменьшения массы функционирующих гепатоцитов. У больных циррозом печени снижение реакции на инсулин, возможно, связано с рецепторными и пострецепторными аномалиями в гепатоцитах. Гиперинсулинемия и гиперглюкагонемия при циррозе печени могут быть обусловлены также снижением клиренса инсулина в печени вследствие портосистемного шунтирования. Однако, например, у больных с гемохроматозом уровень инсулина может быть пониженным из-за поражения поджелудочной железы (вследствие отложения железа).

При циррозе печени может повышаться и уровень лактата в сыворотке крови в связи со сниженной способностью печени утилизировать его для глюконеогенеза.

При остром гепатите тяжелого течения, как правило, отмечается гипогликемия, а при циррозах печени это наступает в конечной стадии - при печеночной недостаточности. Количество гликогена в печени составляет 5-7% от массы ее здоровой ткани. Способность печени накапливать гликоген ограничена (примерно до уровня 70 г), и поскольку потребление глюкозы остается постоянным (примерно 150 г/сут), запасы гликогена в печени истощаются уже после одного дня голодания. У больных циррозом печени, при исследовании натощак, уменьшается роль углеводов, как источника энергии (2% при циррозе и 38% у здоровых) и увеличивается роль жиров (соответственно 86 и 45%). Это сопровождается мобилизацией триглицеридов в качестве источника энергии. В конечной стадии цирроза печени гипогликемия объясняется снижением способности печени (из-за обширного поражения ее паренхимы) синтезировать гликоген и уменьшением выработки печенью инсулиназ (ферментов, разрушающих инсулин).

В норме галактоза, поступающая в организм в составе молочного сахара, превращается в глюкозу, но при нарушениях функционального состояния печени (при острых и хронических заболеваниях печени) способность использовать галактозу снижена. Существует проба, основанная на оценке толерантности к галактозе с пероральным или внутривенным ее приемом, однако она технически трудновыполнима и не является достаточно чувствительной.

Нарушение жирового обмена. Первичное повреждение печеночной клетки вызывает снижение содержания холестерина, его эфиров и приводит к уменьшению продукции желчных кислот. При ряде заболеваний печени, в связи с нарушением синтеза белка, снижается и синтез липопротеидов (образуются из белков и фосфолипидов), что, в свою очередь, ведет к накоплению триглицеридов с последующим ожирением печени. К липотропным факторам, обеспечивающим синтез липопротеидов, относятся вещества, являющиеся источником метильных групп (метионин, бетаин) или участвующие в их синтезе (витамин В12, фолиевая кислота), а также холин - составная часть лецитинов. Липотропным действием обладают и полноценные белки - источники аминокислот, которые необходимы для образования фосфолипидов и синтеза белковой части липопротеидов.

При всех заболеваниях печени, которые сопровождаются снижением синтеза и выделения желчных кислот, нарушается всасывание и депонирование жирорастворимых витаминов A, D, E, K.

При выраженных заболеваниях печени в сыворотке крови часто наблюдается снижение общего уровня холестерина, причем как свободных, так и эстерифицированных его фракций. Это объясняется нарушением синтеза холестерина, его эфиров, а также апопротеина. При холестазе же, как при внутрипеченочном, так и внепеченочном, когда нарастает метаболизм липопротеинов, уровень и общего, и свободного холестерина повышается. Считают, что в повышении уровня холестерина в сыворотке крови участвуют следующие факторы: заброс холестерина из желчи в кровоток, повышенное образование его в печени, снижение активности ЛХАТ (лецитинхолестерол-ацилтрансфераза) и регургитация содержащегося в желчи лецитина, что способствует переходу в плазму тканевого холестерина. При билиарных циррозах печени в сыворотке крови отмечается повышение уровня свободного холестерина и липопротеидов низкой плотности, содержание же липопротеидов высокой плотности снижено и иногда значительно при длительном течении болезни. При остром холестазе в сыворотке крови отмечается, как правило, незначительное (в 1,5-2 раза) повышение уровня холестерина, в то время как при хронических заболеваниях печени этот показатель достигает высокого уровня. При 5-кратном его повышении наблюдается появление кожных ксантом. Недостаточное питание может приводить к снижению уровня холестерина, что объясняет его нормальные показатели у ряда больных с механической обтурацией желчных путей злокачественной опухолью.

Повышение в сыворотке уровня свободного холестерина при синдроме холестаза сопровождается одновременным снижением уровня эстерифицированного холестерина, что объясняется снижением продукции ЛХАТ-фермента, участвующего в превращении свободного холестерина в его эстерифицированную форму. Снижение активности ЛХАТ коррелирует с появлением и увеличением содержания липопротеида-Х (ЛПХ), который обнаруживается при холестазе и состоит из эквимолярных количеств неэстерифицированного холестерина и лецитина, регургитирующего из желчных путей. Наличие ЛПХ характерно для внепеченочной обструкции желчных путей, хотя в настоящее время доказано появление его при любом холестазе.

При циррозе печени уровень общего холестерина в сыворотке крови обычно в пределах нормы, а его снижение свидетельствует о нарушении питания или о декомпенсации цирроза.

При жировой инфильтрации печени алкогольного происхождения нарушение ее функций сопровождается резким увеличением транспорта жира и синтеза липопротеидов, а также подавлением активности липопротеинлипазы. Развивающаяся при этом гиперлипидемия напоминает дислипопротеидемию IV и V типа по Фредериксону. Значительные нарушения липидного обмена можно обнаружить при биопсии печени в виде жировых включений в гепатоциты. При повреждении печени гепатотоксическими препаратами развитие жировой инфильтрации печени обусловлено снижением синтеза апопротеидов, что приводит к нарушению выведения триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности.

В большинстве случаев нарушения в обменных процессах, в том числе и в липидном обмене, проявляются при тяжелых и продолжительных заболеваниях печени. При острых повреждениях, например при острых вирусных гепатитах легкой и средней степени тяжести, очень редко наблюдаются клинические проявления нарушений обмена белков, жиров и углеводов. Однако в случае тяжелого молниеносного течения острого гепатита могут наблюдаться нарушения процессов коагуляции, развитие асцита, а также гипераммониемия и энцефалопатия.