17.1.2. Печеночно-клеточная недостаточность

Печеночно-клеточная недостаточность - нарушение одной, нескольких или многих функций печени, возникающих вследствие повреждения гепатоцитов. Выделяют острую и хроническую печеночную недостаточность. Острая печеночная недостаточность - это синдром, который связан с массивными некрозами гепатоцитов, приводящими к острому тяжелому нарушению функций печени. Наиболее частыми причинами острой печеночной недостаточности являются молниеносные формы острого вирусного либо токсического гепатита. Реже играют роль цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, риккетсиозы, микоплазмозы и смешанные грибковые инфекции, приводящие к тяжелым некрозам печени. Кроме того, причинами острой печеночной недостаточности могут быть острый жировой гепатоз у беременных, синдром Рея, состояние после операции, а также абсцессы печени, гнойные холангиты, сепсис.

Хроническая печеночная недостаточность развивается в позднюю стадию цирроза печени, а также после оперативных вмешательств по портосистемному шунтированию. Печеночная недостаточность может привести к печеночной энцефалопатии и печеночным комам. Печеночная энцефалопатия - это метаболические нарушения в мозге, которые проявляются изменением интеллекта, психики и нарушением моторно-вегетативной деятельности (нейропсихический синдром). Печеночная кома - это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов.

Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен резким снижением обезвреживающей функции печени. Это приводит к накоплению в крови токсических продуктов метаболизма - азотистых соединений, таких как аммиак, короткоцепочечные жирные кислоты (масляная, валериановая), фенолы, меркаптаны, ароматические аминокислоты. Механизм токсического действия аммиака связан с нарушением энергетического обмена мозга, а короткоцепочечные жирные кислоты тормозят передачу нервного возбуждения в ганглиях за счет взаимодействия с мембранными липидами нервных клеток. Однако концентрация в крови аммиака и короткоцепочечных жирных кислот не имеет тесной связи со степенью нарушений нервно-психического состояния при энцефалопатии и коме. Есть данные, говорящие и в пользу других факторов, оказывающих токсическое воздействие на ЦНС. Так, нередко у больных циррозом печени возникают нарушения кислотно-щелочного равновесия, когда выявляется метаболический ацидоз, связанный с накоплением в крови пировиноградной, молочной кислот и трикарбоновых кислот цикла Кребса. В связи с ацидозом повышается проницаемость клеточных мембран и в мозг усиленно поступают токсические вещества. Развивается отек мозга. При этом возникает компенсаторная гипервентиляция для выведения углекислого газа и развивается респираторный алкалоз. Возникает гипокапния, резко снижается мозговой кровоток, и тормозятся процессы биологического окисления, так как уменьшается потребление мозгом кислорода и глюкозы. Нарушение кислотно-щелочного равновесия при печеночной недостаточности взаимосвязано и с изменениями электролитного обмена. Повышение проницаемости клеточных мембран способствует тому, что электролиты передвигаются по градиенту концентрации: во внеклеточное пространство выходит калий, а внутрь клетки поступают натрий и ионы водорода, что и способствует внутриклеточному ацидозу. Во внеклеточном пространстве возникает гипокалиемический метаболический алкалоз. Аммиак переходит из среды c высокими показателями рН в среду с более низкими показателями, что и ведет к проникновению его внутрь клеток мозга, усиливая токсический эффект.

При печеночной энцефалопатии происходит абсорбция токсинов, появляющихся в кишечнике вследствие бактериальной флоры (эшерихии, протей). Нормальные процессы брожения в толстой кишке заменяются процессами гниения, в результате чего образуется большое количество путресцина, кадаверина, индола, скатола, которые при наличии шунтов и нарушений функций печени не обезвреживаются, а попадают в кровь, вызывая тяжелую интоксикацию.

В патогенезе печеночной энцефалопатии играют роль и массивные некрозы печени, в результате которых в кровь поступает большое количество гистаминоподобных веществ, накапливается избыток аминокислот, нарушается нормальный синтез белка и возникает дисбаланс аминокислот в сыворотке крови - повышается концентрация фенилаланина, тирозина, метионина, триптофана и понижается концентрация таких аминокислот, как валин, лейцин, изолейцин. Нарушения в обмене аминокислот ведут к синтезу ложных нейромедиаторов, прерывающих передачу возбуждения в синапсах ЦНС; в частности, источником ложных нейромедиаторов может быть фенилаланин. Играет роль и нарушение синтеза протромбина и других прокоагулянтов, что является одной из причин возможного развития кровотечения.

В патогенезе печеночной энцефалопатии, кроме того, играют роль гипогликемия, нарушения водно-электролитного обмена, газового состава артериальной крови с развитием гипоксемии, гемодинамические расстройства, а также почечная недостаточность, связанная с нарушением кровоснабжения почек и эндотоксинемией.

Острая печеночная энцефалопатия может быстро перейти в печеночную кому, если не исключаются факторы, провоцирующие ее развитие (белковая пища, прием диуретиков, не сберегающих К+, седативных средств и др.). Энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром), возникшая в результате хронической печеночной недостаточности, может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы.

Печеночная кома развивается в терминальной стадии гепатоцеребрального синдрома и характеризуется тяжелой недостаточностью печени с потерей сознания больного. Клинические проявления комы и энцефалопатии складываются из психических, неврологических, мышечных и вегетативных симптомов с нарастающей во времени интенсивностью. У больных обостряются характерологические и появляются личностные особенности психики: обидчивость, подозрительность, болезненная пунктуальность, ворчливость, склонность к конфликтам и истерическим формам реагирования («ком в горле», «дрожь в теле» и др.), потливость, тахикардия и т.д.

Различают четыре стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.

С т а д и я I - п р о д р о м а л ь н а я. Появляются начальные изменения психики - замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена.

С т а д и я II - н а ч и н а ю щ а я с я к о м а. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения.

С т а д и я III - с т у п о р. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи (дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии.

С т а д и я IV - к о м а. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает АД, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна - Стокса и наступает смерть.

Патогенетические факторы, обусловливающие развитие печеночной энцефалопатии и комы, идентичны.

При тяжелой паренхиматозной недостаточности печени возникает вариант эндогенной печеночной энцефалопатии с неблагоприятным прогнозом (при остром фульминантном гепатите, острой дистрофии печени) и возможно развитие эндогенной (истинной) печеночной комы. У других же больных превалирует фактор портокавального шунтирования и имеет место портосистемная энцефалопатия с более благоприятным прогнозом, однако и в этих случаях в терминальной стадии возможно развитие экзогенной (портокавальной, шунтовой, ложной) комы.

При истинной печеночно-клеточной недостаточности развиваются следующие синдромы:

1) с и н д р о м н а р у ш е н н о г о п и т а - н и я (ухудшение аппетита, тошнота, боли в животе, неустойчивый стул, похудание, появление анемии). В основе этого синдрома лежат нарушения обменных процессов;

2) с и н д р о м л и х о р а д к и (до 38° и даже до 40°С) с ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Этот синдром связан с некрозами гепатоцитов, поступлением токсических продуктов в кровь, бактериемией (возможно поступление микроорганизмов в кровь из кишечника);

3) с и н д р о м ж е л т у х и - массивный некроз часто сопровождается нарастанием желтухи;

4) с и н д р о м э н д о к р и н н ы х р а с - с т р о й с т в. Наблюдаются снижение либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия, атрофия молочных желез, матки, нарушение менструального цикла, что обусловлено накоплением эстрогенов или уменьшением их инактивации, нарушением функций гипофиза, накоплением в организме вазоактивных веществ. Возможно развитие сахарного диабета и вторичного альдостеронизма;

5) с и н д р о м н а р у ш е н н о й г е м о - д и н а м и к и - накопление гистаминоподобных и других вазоактивных веществ приводит к диффузной вазодилятации (компенсаторное повышение сердечного выброса в сочетании с гипотензией). Снижение синтеза альбуминов и падение онкотического давления, а также развитие вторичного гиперальдостеронизма обусловливают отечно-асцитический синдром;

6) с п е ц и ф и ч е с к и й п е ч е н о ч н ы й з а п а х (fetor hepaticis) связан с выделением метилмеркаптана. Это вещество образуется из метионина, который накапливается в связи с нарушением в печени процессов деметилирования и может содержаться в выдыхаемом воздухе;

7) «п е ч е н о ч н ы е з н а к и» - телеангиоэктазии (главным образом на ладонях) и пальмарная эритема;

8) с и н д р о м г е м о р р а г и ч е с к о г о д и а т е з а - снижение синтеза факторов свертывания крови и частые кровотечения обусловливают возможность развития ДВС-синдрома.

Печеночную недостаточность характеризуют следующие лабораторные показатели: в сыворотке крови уменьшается содержание альбумина (чрезвычайно важный показатель!) и факторов свертывания, снижается уровень холестерина, нарастает содержание билирубина, отмечается накопление фенола, аммиака и повышение активности аминотрансфераз.

17.1.3. Экспериментальное моделирование патологии печени

Известен ряд экспериментальных методов, используемых для изучения функций печени в физиологических и патологических условиях.

Наложение фистулы Экка - метод, примененный в 1877 г. русским исследователем Экком в лаборатории Н.В. Тарханова. Он заключается в следующем: между нижней полой и воротной венами у собак создается анастомоз. Воротная вена выше соустья перевязывается и вся кровь, оттекающая из органов брюшной полости, поступает непосредственно в нижнюю полую вену, минуя печень (рис. 162). Этот эксперимент позволил изучить обезвреживающую, а также мочевинообразовательную функции печени.

После операции Экка у животных уже через 3-4 дня при кормлении мясной пищей или через 10-12 дней при использовании молочно-растительной диеты, появлялись атаксия, манежные движения, периодически клонические и тонические судороги. В крови нарастало содержание аммиака, который в норме обезвреживается в печени, уменьшался синтез белков, нарушался обмен холестерина и образование желчи.

Обратная фистула Экка - Павлова. В 1893 г. И.П. Павлов предложил после наложения соустья на воротную и нижнюю полую вены перевязывать выше соустья не воротную, а нижнюю полую вену. При этом в печень устремляется кровь не только из пищеварительного тракта по воротной вене, но и из задней половины туловища. Животные с такой фистулой живут годами. На этой экспериментальной модели изучается функциональное состояние печени в разных условиях пищевой нагрузки.

Полное удаление печени. Производится в два приема. Вначале воспроизводится обратная фистула Экка - Павлова. Последствием этой операции является развитие коллатерального кровообращения. В результате часть венозной крови из задней части тела через v. azygos и внутренние грудные вены отводится в верхнюю полую вену, минуя печень. Через 3-4 недели после первой операции проводят вторую: воротная вена перевязывается и печень удаляется. В ближайшие часы после удаления печени у собак появляется мышечная слабость, адинамия, резко понижается содержание сахара в крови и при снижении его ниже 2,5 ммоль/л возможно развитие гипогликемической комы с последующей гибелью животного. Введением глюкозы можно несколько продлить жизнь животного. Одновременно в крови нарастает количество аммиачных соединений и понижается содержание мочевины. Собаки после такой операции живут не более 12-15 часов. Удаление печени является, по существу, экспериментальной моделью печеночной комы. После частичного удаления печени (до 3/4 органа) очень резких нарушений обмена не происходит ввиду того, что оставшаяся часть печени сохраняет свои функции и реализует компенсаторные возможности.

При изучении функциональной роли печени в норме и при патологии применяется также ангиостомический метод Е. С. Лондона, предложенный в 1919 г. К стенкам крупных кровеносных сосудов (воротная и печеночная вены) пришиваются металлические канюли (нержавеющие или серебряные), свободные концы которых выводятся через покровы брюшной стенки наружу. Канюли позволяют систематически брать кровь из сосудов и вводить в них различные вещества. Метод ангиостомии дал много ценного в изучении роли печени в билирубинообразовании, углеводном, белковом, жировом и солевом обменах.

Экспериментальной моделью является и метод перфузии изолированной печени. Донорами печени являются преимущественно лабораторные животные: крысы, кролики, кошки. В настоящее время для этих целей используется и печень крупных животных: собак, свиней и телят. Эта экспериментальная модель применима для изучения роли печени в процессах метаболизма, а также в решении вопросов трансплантации органа.

Для экспериментального воспроизведения заболеваний печени пользуются введением в организм инфекционных и токсических агентов. Сильным гепатотропным ядом является CCl4 (четыреххлористый углерод). Парентеральное введение 0,2 мл/100 г 80% масляного раствора этого вещества вызывает альтерацию и некробиоз гепатоцитов в центральных зонах печеночных долек. Для указанных целей используют также хлороформ, семена гелиотропа. Жировой гепатит воспроизводится путем введения сернокислого гидразина и алкоголя. Токсическое действие алкоголя на печень выражается в сосудистых расстройствах и очаговых дистрофически-деструктивных изменениях паренхимы.