30. Механизмы апоптоза.

1) Запуск апоптоза извне:

Внешний сигнал, отправляющий клетку в апоптоз, исходит от рецепторов Fas на поверхности клетки, имеющих FADD домен. Что это за сигналы:

А) «поцелуй убийцы» – киллер приближается к чужеродной клетке, на его поверхности есть лиганды для Fas рецепторов. Чужак уходит в апоптоз.

Б) Отсутствие «фактора выживания». В этом случае рецепторы неактивны только связанные с этим фактором. Нет его – апоптоз.

В) Фактор некроза опухолей TNFβ. Приходит, связывается, опухоль апоптирует.

После связывания лиганда происходит олигомеризация рецепторов, создающая сайт посадки для адапторных белков. А на эти адапторные белки привлекают прокаспазы. Когда все это собирается, в комплексе происходят структурные перестройки, и появляется протеолитическая активность. Прокаспазы подвергаются протеолизу, и образуются активные каспазы. Далее идет каскад каспаз: Procasp8 Casp8 Casp3. Последствия его ужасающи: разрушение систем репарации, цитоскелета, активация нуклеазы, режущей геном в капусту; расщепление ядерной оболочки.

2) Запуск изнутри:

Вызывается образованием дырок во внутренней мембране митохондрии. Через эти дырки вылезает в цитозоль цитохром С, связывается с адаптерным белком Apaf1. Комплекс цитохрома С с Apaf1 олигомеризуется, одновременно привлекая прокаспазы. А дальше все то же самое: протеолиз, каскад (Procasp9 Casp9Casp3) и ужасные последствия.

Откуда в мембране митохондрии могут появиться дыры для цитохрома С?

А) Окислительный стресс, АФК.

Б) Разрывы ДНК, активация р53. р53 запускает синтез кучи разных белков поринов, которые и делают поры в мембране. А еще он активирует целую систему продукции АФК. Здесь трудно сказать, что первично, все одновременно происходит.