9. Передача сигнала через белок mTor

mTOR белок(mammalian target of rapamycin) - таргет рапамицина у млекопитающих,мастер-регулятор клеточного роста и деления. Осуществляет интеграцию сигналов, коммитирует клетки к росту и пролиферации.

образует два разных белковых комплекса mTORC1 (активирует трансляцию, увеличение клеточной массы, липогенез) и находится в комплексе Дептором,Раптором и PRAS40, mTORC2 (способствует импорту глюкозы в клетки, синтезу гликогена, ингибирует гликонеогенез в печени) и находится в комплексе с Риктором, Дептором и др белками.

Сигналы через mTOR: ИХ ДО ФИГА!!!ЗДЕСЬ ОСНОВНЫЕ

- отрицательная обратная связь => ингибирование S6K1-P13K пути (связан с insulin receptor substrate 1 IRS1, чувствительность к инсулину).

- p53 трансактивирует негативные регуляторы mTOR

Сигнальные пути.

mTORC1 активируется через каскад под влиянием ростовых факторов: фосфоинозитид-3-киназа (P13K), образуется PIP3, стимулирующий перемещение Akt к внутренней поверхности мембраны , далее PDK1 (фософоинозитид-зависимая киназа 1) активирует Akt, который ингибирует TSC (tuberous sclerosis complex). Действию Akt противостоит PTEN. TSC ингибирует прямой активатор mTOR - гомолог Ras , ГТФазу - Rheb путем гидролиза ГТФ. Akt - серин-треониновая киназа, инактивирует TSC фосфорилированием; ингибирует PRAS40 - негативный регулятор mTORC1 и является функциональным антагонистом Rheb

Под влиянием гипоксии и малого АТФ. В свою очередь AMP-activated protein kinase (AMPK, активность зависит от уровня АТФ) активирует фосфорилированием TSC (состоит из TSC 1 и 2) или напрямую Раптор (который в составе mTORС1). Т.о. AMPK ингибирует mTORС1 через TSC или напрямую. Опухолевый супрессор LKB1 регулирует AMPK.

Под влиянием аминокислот идет путь активации mTORС1 через семейство белков Rag.

Что с mTORC2 изучено не особо.

10. Смена циклинов в клеточном цикле.

Циклин Е – вход в S фазу из G1 фазы. Максимум экспрессии на границе G1/S. Взаимодействует с Cdk2.

Циклин А – вход в G2 фазу из S фазы. Максимум экспрессии в G2 фазе. Взаимодействует с Cdk2.

Циклин В – вход в митоз. Основной митотический циклин. Максимум экспрессии в начале митоза. Взаимодействует с Cdk1.

Циклин D – у позвоночных их несколько. Начинает экспрессироваться в начале G1. Затем его количество выходит на большое плато, простирающееся на S и G2 фазы, в митозе количество уменьшается значительно. Взаимодействует с Cdk4/6.

Да, еще я заинтересовался, на что же действуют комплексы Cdk2, 1, 4/6/cyclin D, A, E, B. Оказалось, их мишенью являются белок ретинобластомы (Rb) и транскрипционный фактор Е2F. Есть в клетке такой важный путь, который так и называется Rb/E2F.

Активный белок Rb умеет останавливать клеточный цикл в фазе G1. В ходе клеточного цикла Rb фосфорилируется и дефосфорилируется. В пролиферирующих клетках он гиперфосфорилирован и неактивен, а в неделящихся и терминально дифференцированных – гипофосфорилирован и активен.

Итак, Rb умеет подавлять транскрипцию. Делает он это двояко: во-первых, связывает E2F и другие транскрипционные факторы; во-вторых, комплекс Rb/E2F способен привлекать гистон-деацетилазный комплекс HDAC и факторы ремоделирования хроматина, обеспечивающие образование неактивного хроматинового домена.