3. История развития отечественной фармакологии.

Огромное влияние на развитие медицины и фармакологии оказали труды великого русского ученого М.В.Ломоносова (17111765) по атомнокинетической концепции в химии, об изменяемости веществ и всеобщей связи явлений в природе. Первым русским профессоромфармакологом, преподававшим в московской госпитальной школе, был К.И. Щепин (17281770), который защитил диссертацию о лечебных свойствах хлебного кваса. В 1778 г. в России впервые издается Государственная Фармакопея на латинском языке, а в 1866 г. на русском языке. В начале XIX века были выпущены отечественные учебники по фармакологии, первым из которых был учебник профессора фармакологии, акушерства и гинекологии Н. МаксимовичаАмбодика (1744—1812) — «Врачебное веществословие или описание целительных растений». В этот период начал научную деятельность основоположник отечественной фармации и фармакологии академик А.П. Нелюбин (1785—1858), который определял фармакологию как систему точных знаний, основанную на изучении химических и физических свойств лекарственных средств, методов синтеза, приготовления лекарственных форм и действия лекарств в зависимости от состояния организма. А.П. Нелюбин выделил фармакологию и фармацию в самостоятельные предметы и предложил их раздельное преподавание. А.П. Нелюбин был сторонником экспериментального изучения действия лекарств и ядов на животных. В 1835 г. профессор А.А. Иовский (1796—1884) выпустил в свет учебник «Начертание общей фармакологии» В медицинских учебных заведениях Петербурга, Москвы, Казани, Юрьева физиологами и фармакологами начали проводиться экспериментальные исследования лекарств на животных. Е.В. Пеликан (1824—1884) изучал действие кураре и строфанта; A.M. Филомафитский (1807—1849) исследовал действие эфира и хлороформа; великий русский хирург Н.И. Пирогов (18101881) изучал наркотическое действие эфира на собаках, а затем ввел эфирный наркоз в хирургическую практику; профессор Казанского университета И.М. Догель (1830—1916) изучал влияние лекарственных веществ на сердечнососудистую систему. Таким образом, в середине XIX века исследования в области фармакологии велись в двух направлениях. Первое направление устанавливало зависимость действия лекарств на организм от их химического состава и способа изготовления. Второе направление устанавливало характер и механизм действия лекарств на органы и физиологические системы и целый организм. Оба эти направления дополняли друг друга и были научным фундаментом для клинической фармакологии и фармакотерапии.

5. Принципы изыскания и методы испытания новых лекарственных средств. Роль Казанской химической и фармакологической школ в создании новых лекарственных средств.

Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.

Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - гонглиоблекатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность. Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид). Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д. ).

Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.

Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п. ).

Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д. ) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.

Фармакология – наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с биол. системами, в т. ч. с организмом человека. Одной из задач фармакологии является поиск потенциальных лекарственных средств и внедрение их  в клиническую практику.

     Самост. кафедра фармакологии при мед. ф-те  Казан. имп. ун-та была учреждена в 1863, курс фармакологии читал проф. мед. химии А.Я.Данилевский (заф. каф. 1864-68). И.М.Догель (зав. каф. 1969-…) – один из основоположников эксперим. фармакологии и рецептуры, автор двухтомной монографии «Сравнительная анатомия, физиология и фармакология кровеносных и лимфатических сосудов» (1903-04 ), «Основы фармакологии и рецептуры»(    ).  Пед. деятельность проф. И.М.Догеля оценивалась его современниками также высоко.  Его учениками был выполнен ряд интереснейших эксперим. иссл., изучалось действие ненасыщенных одноатомных спиртов, яда кураре, строфантина, атропина, мышьяка, камфоры, солей первичных аминов, а также проводились анатом. и физиологические иссл. мышц и нервов, суживающих и расширяющих зрачок, внутриглазное давление и кровообращение в конъюнктиве глаза.

 Иссл.  В.Н. Болдырева - ученика выдающегося физиолога И.П.Павлова (зав. каф. 1911-…)  посв. изучению  деятельности пишеварительного  аппарата вне пищеварения. Он уделял большое внимание токсическим иссл.  В годы Первой мир. войны  был изд.  его  труд «Немецкие удушливые газы и меры борьбы с ними» (1916). После  Окт.  революции он покинул Россию.

В годы сов. власти кафедру фармакологии возглавил В.В.Николаев (…………) - блестящий экспериментатор,  еще в студенческие годы он впервые в мире в опытах на лягушках установил, что волокна центробежного блуждающего нерва сердца  оканчиваются  доходя до  нервных клеток внутрисердечных узлов (прерывистое строение иннервации сердца), автор более 150 науч. работ.

 Тематика  науч. иссл. В.М.Соколова (проф., заф. каф. 1921-37); посв. вопросам общей фармакологии (антагонизм и синергизм лекарственных веществ, влияние условий на действие лекарств и ядов; влияние экстирпации желез внутр. секреции на реакции изолированных органов  и др.);  проблемы местной анестезии разрабатывались А.А.Вишневским, В.И.Пшеничниковым, И.И.Корниловым, Т.В.Распоповой, И.М.Утробиным.  В 1940-е гг. было начато изыскание новых лекарственных средств (зав. кафедрой  М. А. Алуф,1941-59),  выполнялись работы по изучению механизма действия местноанестезирующих средств и взаимоотношение их с адреналином (М.А.Алуф, Т.В.Распопова, Л.С.Афонская), изучались новые лекарственные средства растительного и синт. происхождения, биол. активность фосфорорганических соединений. Первым препаратом, внедренным в мед. практику (1955)  как средство лечения глаукомы, был армин (1955).  Под рук. И.В.Заиконниковой  был изучен второй препарат – нибуфин (паранитрофениловый эфир дибутилфосфиновой к-ы), к-рый был предложен для клиники в 1962. И армин, и нибуфин являются фосфорорганическими соединениями (ФОС) антихолинэстеразного механизма действия. Нибуфин оказался менее токсичным веществом, чем армин, поэтому стало возможным его применение не только в глазных каплях для лечения глаукомы, но и при атонии кишечника (И.В.Заиконникова, Р.А.Вяселев), для ускорения родовой деятельности (И.В.Заиконникова, Л.Ф.Шилова).

С 1957 началось иссл. противомикробной активности ФОС (И.В.Заиконникова, Л.С.Афонская и др.). Установлено, что ФОС обладают широким спектром противомикробного действия. Обнаружена также противовирусная активность ФОС (Г.Ф.Ржевская).

И.А.Студенцовой, В.Г.Дунаевым, Р.С.Гараевым (1964) выявлены вещества (производные фосфолена и 1,1-диметил-3-кетобутилфосфоновой к-ты), влияющие преим. на центр. нервную систему. Установлены их противосудорожная активность, способность проявлять антидотные свойства при отравлении антихолинэстеразными средствами. Доказано наличие у нек-рых ФОС спазмалитической, адреноблокирующей активности (И.В.Березовская, Г.Ф.Ржевская, Л.Г.Уразаева).   При изучении ФОС найдены соединения с выраженным антибластомными свойствами (И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, 1962). На основании дальнейших хим.-технол., доклинических и клинических иссл. был   внедрен оригинальный препарат глицифон (диглицидиловый эфир метилфосфоновой к-ты)  предназначенная для лечения рака и предраковых заболеваний кожи (И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, И.С.Мокринская, Л.Н.Залялютдинова, В.И.Романов и др.). 

Эти данные служили обоснованием  целесообразности синтеза и изучения биол. активности фосфорорганических соединений с низкой токсичностью и низкой антихолинэстеразной активностью; такие соединения могут проявлять широкий спектр фармакологических эффектов (А.Б.Арбузов, А.О.Визель, И.В.Заиконникова, И.А.Студенцова).

Плодотворность этой идеи подтверждена разработкой и внедрением в мед. практику оригинального отеч. лекарственного препарата Димефосфон, к-рый является плодом содружества фармакологов-теоретиков (И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, Р.Х.Хафизьянова, Л.Е.Зиганшина и др.) с химиками (А.О.Визель, А.А.Муслинкин, Э.А.Гурылев и др.) и клиницистами (В.П.Панкова, В.И.Данилов, М.Ф.Исмагилов и др.). Препарат  проявляет широкий спектр терапевтического действия (нормализация метаболических процессов, коррекция функций нервной системы, регуляция органного кровообращения, а при местном применении – проявление антисептического и противовоспалительного действия).

Комплексное решение проблемы создания новых лекарственных средств стала традицией  науч. иссл. фармакологов, морфологов, гематологов, онкологов, химиков-технологов, клиницистов и др.   

 Под рук. И.В.Заиконниковой (зав. каф. 1968-89), прошли доклинические испытания препараты  цибутин, прохлорин, фосфабензид, ксимедон, глицифон, димефосфон, мебикар, мефопран, бактериальная рибонуклеаза и др.; нек-рые из них не дошли до практической медицины. В наст. вр. продолжают успешно применяться в медицине Димефосфон, Глицифон, Мебикар, Ксимедон. Профессор И.В.Заиконникова за успехи в развитии фармакологии удостоена высокого звания Засл. деятеля науки РСФСР, медали им. Н.П.Кравкова, Пр. Совета Министров СССР, медалями ВДНХ, ею подготовлено 9 д. и 37 канд. наук, она является автором более 300 работ, мн. авторских свидетельств и патентов на изобретения. Проф. И.В.Заиконникова по праву является основоположником Ф.н. ш. Казани, к-рая получила известность в СССР.

      Предст. Ф. н. ш.  Казани выполнены актуальные работы как «Антибластомное и токсическое действие нек-рых фосфорорганических эпоксидов в эксперименте» ( И.А.Студенцова, Казань, 1966), изыскание и изучение новых лекарственных средств в ряду неантихолинэстеразных ФОС, синтезированных в ИОФХ им. А.Е.Арбузова акад. Б.А.Арбузовым и А.О.Визелем. Работа «Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных соединений в клиническую практику» (1974) имела широкий успех. Студенцова И.А. является лауреатом  гос. пр. РТ, ею опубл. ок. 300 науч. трудов, она  автор десятка изобретений ( авторские свидетельства  и патенты), ряда лекарственных препаратов, внедренных в мед. и вет.  практику. Коллективом кафедры клинической фармакологии Казан.  ГИДУВ (зав. кав. И.Е.Зимакова), внедрен в мед. практику лекарственный препарат мебикар (производное бициклических бисмочевин), к-рый в наст. вр. производится ОАО «Татхимфармпрепараты» (Казань) и применяется в кач-ве «дневного транквилизатора».

 Автором разработки оригинального антиалкогольного средства Фосфабензида (производное гидразида фосфорилированных карбоновых к-т) является Г.Ф.Ржевская

С  1989 зав. кафедрой фармакологии Казан. мед. ун-та является Р.С.Гараев, д. мед. наук (1989), проф., акад.  академии наук Р. Т., лауреат гос. пр. Р.Т. (1994), засл. деятель науки РТ., автор более 250 науч. трудов, ряда изобретений, также принимал участие в разработке и внедрении  в мед практику лекарственных препаратов цидифос,глицифон, димефосфон, таспир. Под его руководством ведутся новые изыскания лекарственных средств. Р.С.Гараев является пред. Казан. отд-ния всерос. науч. об-ва фармакологов.  При  участии проф. Р.Х.Хафизьяновой разработаны и внедрены в мед. практику лекарственные препараты глицифон и димефосфон, она удостоена  гос. пр. Р. Т. Одна из авторов разработки и внедрения в мед. практику препарата  Мебикар проф. А.З. Байчурина, автор более 100 науч. трудов,  имеет авторские свидетельства  и патенты на изобретения, автор и  науч. редактор ряда учебников.  Одним из достижений казан. фармакологов являентся выпуск «Большого справочника о лекарственных средствах». Гл. редактор Л.Е.Зиганшина, зав. кафедрой клинической фармакологии КГМА, д. мед. наук, автор более  350 науч. работ,  соавтор внедрения в мед. практику лекарственных препаратов Димефосфон, Таспир;  возглавляет формулярно-терапевтический комитет при МЗ РТ, ведет совместно с Европ. бюро ВОЗ активную работу  по пропаганде политики внедрения формулярной системы лекарств в России и странах СНГ, является экспертом Всемир. ор-ции здравоохранения по отбору и рациональному использованию лекарств. Она лауреат гос. пр. Р. Т. (2008), засл.  деятель науки Р. Т.  А.У.Зиганшиным, засл. деятелем д. мед. наук (…..), проводятся науч.  иссл. по теме: пуринергическая регуляция функций организма и органов животных и человека; он лауреат гос. пр. РТ в области науки и техники (2008).

Ученые казан. школы  продолжают свои иссл. и в других областях медицины. К  науч.школе фармакологов принадлежат профессора И.И.Семина, Л.Н.Залялютдинов.  В.В.Семенов  – зав. кафедрой мед. биологии КГМУ,  В.И.Данилов– зав. кафедрой неврологии ф-та последипломного образования КГМУ,  В.Н.Цибулькина – зав. кафедрой иммунологии и аллергологии КГМУ. Доктора мед. наук А.В.Гилев, Ю.Д.Слабнов, Г.В.Черепнев работают в системе здравоохранения, д. мед. наук  А.Р.Госманов представляет Рос. фармакологию в США .

Казан. школа фармакологов хорошо известна в России, поэтому принято решение правлением Всерос. науч. об-ва фармакологов о проведении в Казани III Всерос. съезда фармакологов в 2012 году.