КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Классификация и структура адренорецепторов

Первые исследования по изучению механизмов действия катехоламинов (КА) проводились под руководством R.P. Ahlquist, который в 1948 г. обнаружил существование 2 типов адренорецепторов (АР) - ос и Р, различающихся по чувствительности к медиаторам - адреналину и норадреналину. В дальнейшем были выявлены субпопуляции АР (α1 и α2, β1 и β2), по-разному представленные в органах и тканях и опосредующие различные эффекты симпатической стимуляции.

β1-АР расположены преимущественно в сердце, юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек, цилиарном теле глаза (табл. 1). Их активация приводит, соответственно, к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, повышению автоматизма и ускорению проведения импульсов по проводящей системе сердца, увеличению продукции ренина и секреции внутриглазной жидкости.

β2-АР преобладают в гладкой мускулатуре бронхов и сосудов, матке, клетках инсулярного аппарата поджелудочной железы, скелетных мышцах. Некоторые из них ответственны за регуляцию ряда метаболических процессов и электролитный обмен (табл. 1). Стимуляция β2-АР сопровождается расширением бронхов и периферических сосудов, расслаблением мускулатуры матки, увеличением секреции инсулина, повышением сократимости скелетных мышц.

Взаимодействие медиаторов с расположенными на клеточной мембране Р-АР приводит к активации аденилатциклазы и усилению синтеза циклического АМФ (цАМФ), который рассматривается в качестве внутриклеточного медиатора, опосредующего эффекты КА на исполнительные органы. Активация аденилатциклазы происходит с участием регуляторного G-протеина стимуляторного типа. Увеличение продукции цАМФ в кардиомиоцитах сопровождается активацией протеинкиназы А, это приводит к фосфорилированию рецептор-зависимых кальциевых каналов и усилению тока ионов Са внутрь клетки, высвобождению их из саркоплазматического ретикулума и повышению концентрации в цитозоле. В результате возрастает частота сердечных сокращений (ЧСС) и сократимость миокарда, увеличивается проводимость. Одновременно активируется обратный захват ионов Са, что приводит к ускорению расслабления миокарда.

Известно, что ни один орган или ткань не содержат только одну субпопуляцию β-АР. Кроме того, количество и соотношение их нестабильно и зависит от многих факторов. Плотность β-АР рецепторов уменьшается с возрастом, при использовании β-агонистов и, наоборот, увеличивается при длительном применении β2-блокаторов (ББ). В норме регуляция ЧСС и сократительной способности миокарда осуществляется преимущественно через β1-АР, в то же время в условиях стресса возрастает активность β2-АР. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) также отмечается уменьшение количества β1-АР в сердце с относительным увеличением доли β2 -АР.

Таблица 1. Преимущественная локализация и функции β-адренорецепторов

Локализация	Физиологический эффект
β1АР
Сердце	↑ Силы сердечных сокращений ↑ ЧСС ↑ Возбудимости и проводимости в миокарде
Почки	↑ Секреции ренина ЮГА
Цилиарное тело глаза	↑Продукции внутриглазной жидкости
β2АР
Артериолы	Дилатация
Бронхи	Дилатация
Матка	Расслабление мускулатуры
Пресинаптические норадренергические окончания	↑ Высвобождения норадреналина
Р-клетки поджелудочной железы	↑ Высвобождения инсулина
Скелетная мускулатура	↑ Сократимость скелетной мускулатуры
Печень, скелетная мускулатура	Гликогенолиз
Различные клетки	↑ Тока ионов калия внутрь клетки
β3-АР
Клетки жировой ткани	Липолиз

Общая характеристика β-адреноблокаторов

Клиническое применение ББ началось с разработки и изучения пропранолола, у которого были выявлены антиангинальные свойства, а затем способность эффективно снижать артериальное давление (АД) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). За серию работ по изучению ББ J. Black был удостоен Нобелевской премии, а пропранолол стал крупнейшим достижением в сфере фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний с момента открытия дигиталиса.

Фармакодинамика

Механизм действия ББ связан с блокированием Р-АР, что препятствует взаимодействию с ними катехоламинов (адреналина, норадреналина) и приводит к ослаблению симпато-адреналовых влияний на исполнительные органы. ББ являются конкурентными антагонистами, поэтому их эффект обратим и зависит от соотношения концентрации ЛС и медиатора в области рецептора.

Сердечно-сосудистая система

Под влиянием ББ наблюдается:

1. Снижение частоты (отрицательный хронотропный эффект) и силы (отрицательный инотропный эффект) сердечных сокращений, что сопровождается уменьшением сердечного выброса и минутного объема сердца;

2. Замедление атриовентрикулярной проводимости (отрицательный дромотропный эффект), уменьшение возбудимости миокарда желудочков (отрицательный батмотропный эффект);

1. Снижение АД;

3. Уменьшение потребности миокарда в кислороде.

Действие ББ на периферические сосуды является двухфазным. Блокада В₂-АР в начале приема ББ приводит к спазму артериол, который сопровождается увеличением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). При длительном приеме ББ ОПСС возвращается к исходному уровню или даже снижается.

Тонус коронарных сосудов под влиянием ББ незначительно повышается, однако удлинение диастолы за счет уменьшения ЧСС приводит к улучшению коронарного кровоснабжения. Кроме того, при применении ББ улучшается коллатеральный кровоток, происходит перераспределение крови с лучшей перфузией ишемизированных участков миокарда.

ББ вызывают снижение давления в системе воротной вены, увеличение емкости венозного русла и снижение венозного возврата к сердцу.

Бронхи

Вследствие блокады β2-АР бронхов ББ могут провоцировать бронхоспазм. Это характерно для пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких. Кроме того, применение неселективных ББ снижет эффективность В₂-агонистов у таких пациентов. В условиях блокады β2-АР бронхов возможно ослабление адекватной бронходилатации в ответ на физическую нагрузку и у некоторых лиц без признаков бронхолегочной патологии.

Метаболизм липидов

Под влиянием ББ отмечается изменение липидного состава крови, которое проявляется незначительным повышением уровня триглицеридов при одновременном снижении уровня ЛПВП. Такие изменения наиболее выражены в первые месяцы регулярного приема и уменьшаются при длительном применении ББ. Однако, несмотря на наблюдающийся атерогенный сдвиг в липидограмме, способность ББ усиливать прогрессирование атеросклеротических поражений в сосудах не получила четких подтверждений в контролируемых клинических исследованиях.

Метаболизм углеводов

Влияние ББ на углеводный обмен обусловлено блокадой β2-АР (3-клеток поджелудочной железы, регулирующих секрецию инсулина, а также β2-АР скелетных мышц и, возможно, печени, которые ответственны за мобилизацию глюкозы в системный кровоток в ответ на гипогликемию. Поэтому при применении ББ может наблюдаться снижение секреции инсулина и связанное с этим повышение базального уровня глюкозы, а также увеличение частоты гипогликемических реакций у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом (СД). Кроме того, ББ могут маскировать клинические симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор), затрудняя своевременную диагностику этого состояния.

Другие эффекты

ББ вызывают уменьшение секреции ренина клетками ЮГА почек и, соответственно, ослабляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), снижают продукцию внутриглазной и слезной жидкости, повышают тонус маточной мускулатуры. ББ обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и их адгезию к стенке сосудов, незначительно повышают уровень калия в сыворотке крови вследствие блокирования транспорта ионов калия из экстрацеллюлярного пространства внутрь клетки. С торможением секреции КА в гипоталамусе, обусловленной блокадой пресинаптических β2-АР, в последнее годы связывается кардиопротективное действие некоторых ББ.

Влияние на почечный кровоток неоднозначно и может различаться у отдельных- ББ. Так, при применении пропранолола отмечается снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (КФ). В то же время большинство селективных ББ лишь слегка нарушают или вообще не оказывают существенного влияния на почечный кровоток, а, например, надолол, наоборот, его улучшает.

Классификация и отдельные характеристики

Общепринятой классификации ББ не существует. Однако, структурные особенности определяют наличие у ЛС этой группы таких свойств, как селективность в отношении β1-АР, внутренняя (или собственная) симпатомиметическая активность (ВС А), мембраностабилизирующие и вазодилатирующие свойства, липо/гидрофильность, длительность действия (табл. 2). Предложена также классификация ББ по поколениям (табл. 3).

Таблица 2. Фармакодинамические характеристики некоторых β-блокаторов

Препарат	β-блокирующее действие*	β1селективность	ВСА	Вазодилатация
Ацебутолол	0.3	+	+	-
Атенолол	1.0	++	0	-
Бетаксолол	1.0	++	0	-
Бисопролол	10.0	+++	0	-
Карведилол	10.0	+	0	Да
Метопролол	1.0	++	0	-
Надолол	1.0	0	0	-
Небиволол	НД**	++++	0	Да
Окспренолол	0.5-1.0	0	++ (β1=β2)	-
Пиндолол	6.0	0	++ (β2)	Да
Пропранолол	1.0	0	0	-
Соталол	0.3	0	0	-
Тимолол	6.0	0	0	-

* По отношению к активности пропранолола, принятой за 1.0; ** НД – нет данных

Таблица 3. Классификация Р-блокаторов по поколениям

Первое поколение (β1, β2)	Второе поколение (β1селективные)	Третье поколение (α1-блокада, вазодилатация)
Надолол	Атенолол	Карведилол
Окспренолол	Ацебутолол	Небиволол
Соталол	Бетаксолол	Целипролол
Тимолол	Бисопролол
Пиндолол	Эсмолол
Пропранолол	Метопролол

Селективность

β1-селективность, или кардиоселективность, определяет способность ББ преимущественно взаимодействовать с β1 субпопуляцией АР, представленной в кардиомиоцитах и проводящей системе сердца. Применение β1-селективных препаратов позволяет уменьшить вероятность развития целого ряда нежелательных ФД эффектов ББ, обусловленных блокадой β2-АР: периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, нарушение углеводного обмена и др. Поэтому селективные ББ более безопасны у пациентов с поражением периферических сосудов (облитерирующий эндартериит и атеросклероз, болезнь Рейно), бронхообструктивными заболеваниями, инсулинзависимым СД. Однако, селективность в отношении β1-АР существенно варьирует у разных ББ. Кроме того, она является не абсолютной, а относительной, и исчезает при применении высоких доз препаратов.