вариантная ФКУ: мутации генов, ответственных за метаболизм кофермента – Н₄БП, который нужен для метаболизма Фен, Тир и Три наступает ранняя смерть.

Нарушения метаболизма Тир

1. тирозинэмии – 3 типа

2. алкаптонурия (черная моча)

Болезнь Паркинсона – недостаток ДОФамина в черной субстанции головного мозга. Частота = 1 : 200 среди людей за 60 лет. Снижение тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы. Симптомы – акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольные движения).

Депрессивные состояния из-за снижения в нервных клетках дофамина и НА. Гиперсекреция в височной доле дофамина при шизофрении.

Тирозингидроксилаза ДОФАдекабоксилаза(ПАЛФ)

Тир ДОФА (диоксифен)

ДОФАдекабоксилаза дофамингироксилаза

дофамин норадреналин

фенилэтаноламин-

N-метилтрансфкраза

адреналин

Синтез креатинина из 3 аминокислот

В почках

глицинамидинотрансфераза

Арг Гли орнитин гуанидинацетат

В печени

гуанидинацетатметилтрансфераза

креатин

Далее креатин с кровью попадает в мозг и мышцы, где из него образуется кофермент:

креатинфосфат

1-в покоящейся мышце

2-в работающей мышце

АТФ Кр Кр АТФ

2

АДФ КрФ КрФ АДФ

1-митохондрии

2-миофибрилы

КК локализованная в цитозоле и МХ, обладает органоспецифичностью, имеет 3 изофермента. В норме активность ее в крови мала повышается при болших поражениях mm. В mm КрФ может неферментативно дефосфорелироваться в креатинин, выводиться с мочей:

креатинин

Суточное выделение креатинина с мочей пропорционально мышечной массе. По уровню его в крови и моче судят о функции почек. Выделение креатинина наблюдается у детей, а у взрослых при разрушении мышечной ткани.

Пути образования nh3

1. дезаминирование аминокислот

глутаматдегидрогеназа

Глу 2 – ОГ

Фермент находится в митохондриях. Определение его активности в крови используется при патологии печени. Реакция обратима, пеэтому служит не только для освоблждения NH₃, но и для синтеза Глу. При этом обратная реакция называется восстановительным аминированием.

2. дезаминирование амидов аминокислот

аспарагиназа

Глн Асп

глутаминаза

Глн Глу

Глутамин является преморбитной формой NH₃. он образуется в разных тканях и с кровью попадает в почки, где и гидролизуется я высвобождением NH₃.

3. дезаминирование биогенных аминов

аминооксидаза

(конкретный пример самостоят.)

4. дезаминирование пуриновых оснований

адениндезаминаза

аденин гипоксантин

5. распад пиримидиновых оснований

цитозин урацил β-аланин

Токсическое действие nh3

NH₃ очен токсичен, особенно для ЦНС. Симптомами аммиачного отравления (гипераммонемии) являются тремор, нечленораздельная речь, нарушение зрения (туман перед глазами), может наступить кома и смерть. Приобретенная гипераммонемия появляется при тяжелых нарушениях функции печени, а также при развитии коллатералей между системой воротной вены и общей системой кровообращения (порто – кавальные анастомозы), что наблюдается при циррозах печени. При нарушении функции печени снижается образование мочевины, а при наличии коллатералей кровь из воротной вены минует печень и в общий кровоток попадает тот NH₃, который образуется кишечными бактериями (из пищевых белков или белков крови, попадающих туда при желудочно – кишечных кровотечениях).

Гепатиты могут быть различной этиологии. При гриппе и других ОРВИ снижается активность 1 – ого фермента. Прием аспирина у детей может вызвать поражение МХ (синдром Рейс - Рея).

Механизм токсического действия NH₃ объясняют несколькими моментами:

1. понижается коцентрация 2 –ОГ, т.к. из него в МХ образуется Глу:

2 – ОГ + NH₃ +НАДФН_{2 глутаминдегилрогеназа} Глу + НАДФ⁺ + Н₂О

В результате нарушаются реакции трасаминирования, ц. Кребса и концентрация АТФ снижается (один из обходных путей – образование оксалоацетата путем карбоксилирования пирувата, поэтому увеличивается потребление СО₂ клетками, особенно головного мозга).

2. из Глу активно образуется Глн в нервной ткани

Г лу + NH₃ + АТФ ^{глутаминсинтетаза} Глн + АДФ + Н₃РО₄

• это осмотически активное вещество, поэтому его накопление вызывает задержку воды в клетках и тканях мозга.

• Дефицит Глу ведет с снижению образования ГАМК, основного тормозного медиатора

Глу ДК (ПАЛФ)

Глу ГАМК

Дефицит ГАМК приводит к судорогам.

3 . повышение АДФ + NH₃ в крови сдвигает рН в щелочную сторону (NH₃ + +Н⁺ NH₄⁺), затрудняется диссоциация оксигемоглобина (или повышается сродство гемоглобина к О₂) гипоксия тканей снижение конц. АТФ, т.е. гипоэнергентическое состояние в мозге.

4. избыток NH₄⁺ в крови конкурирует за ионные каналя с одновалентными ионами, вследствие чего меняется проведение нервных импульсов.

Пути обезвреживания nh3

NH₃ постоянно продуцируется в тканях, однако содержание его в периферической крови не превышает следовых количеств (10 – 20 мкг/100 мл), т.к. он быстро обезвреживается. Есть 4 способа:

1. восстановительное аминирование – малоактивный процесс, т.к. необходимый для этого 2 – ОГ используется в других процессах.

2. образование амидов аминокислот (в основном Глн)

глутаминсинтетаза

Глу Глн

Реакция ротекает во всех тканях организма и является главным путем обезвреживания в мозге. Фермент находится в митохондриях; его активность высока также в mm, печени.

3. образование аммонийных солей (в почках). Сначала поступивший в почки Глн распадается до Глу и NH₃; NH₃ идет на образование солей аммония, которые выводятся с мочей:

N H₃ + Н⁺ +CI^- NH₄CI

Образование иона аммония важный механизм регуляции кислотно – основного равновесия: резко возрастает при метаболическом ацидозе и снижается при алкалозе. За сутки в почках образуется и выводится 0,5 г солей аммония

4. образование мочевины в печени – основной путь обезвреживания NH₃

после синтеза мочевина поступает в кровь и выводится почками. На долю мочевины приходится 80 – 90% всего экскретируемого азота (25 г/сут)

1

N H₃ + СО₂ + 2АТФ ^{карбамоилфосфатсинтетаза I Mn} NH₂-СО-ОРО₃Н₂ +2 АДФ + Н₃РО₄

Карбамоилфосфат

Орнитинкарбамоил

трансфераза

орнитин

аргининосукцинат

синтетаза

цитрулин аргининосукцинат

аргининосукцинатлиаза аргиназа

фумарат Арг орнитин

Цикл замкнулся. Другое название онитиновый цикл, цикл Кребса – Гензелента

Карбамоилфосфатсинтетаза II находится в цитозоле различных клеток и участвует в синтезе пиримидинов.

В митохондриях печени: 1 и 2, остальные в цитозоле

Суммарное уравнение

С О₂+NH₃+3АТФ+АСП+2Н₂О NН-СО-NН+фумарат+2АДФ+2Н₃РО₄+АМФ+ Н₃РО₄

Функции цикла: 1-обезвреживание NH₃; 2-обезвреживание Аргинина.

Из печени мочевина поступает в кровь и выделяется с мочой. Определение мочевины в крови и моче очень важный лабораторный показатель функцианирования печени и почек. Так, снижение мочевины в крови и моче говорит о печеночной недостаточности.

Нарушения урогенеза

1. приобретенное

2. врожденное

Приводит к повышению содержания NH₃ в крови, т.е. к гипераммонемии.

Врожденные нарушения связаны с недостаточность каждого из 5 ферментов синтеза мочевины. Все эти состояния сопровождаются аммиачным отравлением, особенно сильным при дефиците 1 и 2 ферментов. Самый тяжелый 1 тип гипераммонемии,смерть наступает через 1 – 2 суток после рождения; самый частый 2 тип. У детей появляется рвота, отвращение к белковой пище, нарушение координации движений, раздражительность, сонливость и умственная отсталость.

Улучшение наблюдается при ограничении белка в рационе. Принимать пищу надо часто, небольшими порциями, чтобы избежать быстрого подъема NH₃ в крови.

Биогенные амины

Как правило образуются при декарбоксилировании аминокислот:

1. гистамин или медиатор воспаления

Гисдекарбоксилаза

Гис гистамин

Действие

• сосудорасширяющее действие

• медиатор воспаления, в том числе аллергических реакций (поэтому при аллергии используют атигистаминные препараты – тавегил, супрастин, димедрол)

• стимулирует секрецию соляной кислоты в желудке (на этом основано использование гистамина при исследовании секреторной функции желудка)

• медиатор боли

1. ГАМК – продукт α – декарбоксилирования Глу:

Глудекарбоксилаза

(ПАЛФ)

Глу ГАМК

Тормозной медиатор ЦНС. При эпилепсии хороший эффект дает введение Глу (благодаря образованию ГАМК). Таким образом биогенные амины являются сильными биологически активными веществами, поэтому они не должны накапливаться. Обезвреживание биологических, в основном, сводится к их окислительному дезаминированию:

R -CН₂-NН₂ + О₂ + Н₂О R-CОН + NН₃ + Н₂О₂

Ферменты МАО и ДАО. ДАО в цитоплазме, ПАЛФ зависимая, обезвреживает к примеру гистамин. МАО – ФАД зависимый фермент, находится в митохондриях, обезвреживает ДОФамин, норадреналин, серотонин, ГАМК. Кроме того есть специальные пути обезвреживания биологических аминов – катехоламины, гистамин:

Адреналин-о-метил

трансфераза

адреналин метиладреналин

N-метилтрансфераза

гистамин 1-метилгистамин