БИЛЕТ 1.

1. Инфекция

Это патологический процесс, который характеризуется воспалительным ответом на повреждающее действие микроорганизмом.

Этиология (причина): к возбудителям инфекции относятся многочисленные микроорганизмы растительного и животного происхождения: а) бактерии, б) спирохеты, в) низшие грибы, г) простейшие, д) вирусы, е) риккетсии.

Все эти возбудители делятся на условно - патогенные и облигатно - патогенные. Облигатно -патогенные - это те, которые всегда вызывают инфекционный процесс (палочка брюшного тифа, холерная палочка). Условно - патогенные - это те, которые встречаются в нормальной микрофлоре кишечника, но чтобы им стать патогенными, то они должны обладать вирулентностью и патогенностью и уже тогда они способны вызывать патологический процесс.

Патогенез: инфекционный процесс в организме представляет собой совокупность биохимических, иммунологических и функциональных реакций организма. Само течение инфекционного процесса вызываемого разными микроорганизмами в целом характеризуется однотипностью, но и существуют отличительные особенности.

Типовыми проявлениями являются: лихорадка, воспаление, изменение обмена веществ, гипоксия, расстройства ЦНС, реакция иммунной системы.

Отличительные особенности будут зависеть от входных ворот, а также локализации воспалительного процесса. (Например: если входные ворота стрептококка миндалины, то развивается ангина; если входные ворота стрептококка кожа, то развивается рожистое воспаление). Ответная реакция организма может быть местной и общей.

Симптомы:

общие: повышение t-ры тела озноб симптомы интоксикации (общая слабость, головная боль, потливость, потери аппетита).

специфические: Эти симптомы позволяют выявлять поражение определенного органа: кашель и отдышка при пневмонии, боль в поясничной области, диурети­ческие расстройства при пиелонефрите, диарея при дифтерии и т.д.

2. Нитраты

Клиническая фармакология нитратов

К нитратам относят органические соединения, содержащие группы –О – no2. Впервые нитроглицерин для купирования приступов стенокардии использовал в 1879 г. английский врач Уильямс. С тех пор нитраты остаются одним из, основных антиангинальных средств.

С учетом особенностей химического строения нитропрепараты делят на следующие группы:

• нитроглицерин и его производные;

• препараты изосорбида динитрата (нитросорбид, изокет, изомак,кардикет, кардикс);

• препараты изосорбида-5-мононитрата;

• производные нитрозопептона (эринит).

В зависимости от длительности действия нитраты делят на препараты короткого действия (нитроглицерин) и препараты пролонгированного действия (сустак, нитронг, нитромак, тринитролонг, нитросорбид, эринит, кардикет, кардикс)

Фармакодинамика и механизм действия. Нитраты вызывают периферичес­кую вазодилатацию и снижают венозный тонус. Снижение тонуса сосудов свя­зано с прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Прямое влияние нит­ратов на стенку сосудов объясняется их взаимодействием с сульфгидрильны-ми группами эндогенных нитратных рецепторов, в результате уменьшается содержание сульфгидрильных групп на клеточной мембране гладких мышц сосудов. Кроме того, молекула нитрата отщепляет группу N0₂, превращающу­юся в N0 — оксид азота, который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента увеличивается концентрация цГМФ и снижа­ется концентрация свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток сосу­дов. Промежуточный метаболит нитратов S-нитрозотиол также способен ак­тивировать гуанилатциклазу и вызывать вазодилатацию.

Примечательно, что N0 не только является медиатором действия нитра­тов, но и образуется эндогенно и управляет рядом регуляторных функций. -NO по химической структуре аналогичен эндотелиальному релаксирующему фактору, который в норме обеспечивает дилатацию коронарных артерий. В связи с этим терапию нитратами, обеспечивающую восполнение дефицита эндогенного эндотелиально-релаксирующего фактора, можно рассматривать как заместительную. Нитраты могут способствовать освобождению проста-циклина из эндотелия сосудистой стенки и угнетать продукцию тромбоксана А₂, что также приводит к сосудорасширяющему эффекту.

Кроме того, окись азота оказывает отрицательное инотропное действие на кардиомиоциты, что также обеспечивает антиишемический эффект нитратов. Нитраты снижают преднагрузку¹, расширяют коронарные артерии (преиму­щественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма), улучшают колла­теральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку².

Нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активнос­тью. Такой эффект можно объяснить опосредованным действием нитратов через цГМФ на связывание фибриногена с поверхностью тромбоцитов. Они оказывают также небольшое фибринолитическое действие в результате высво­бождения тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.

Фармакокинетика нитратов зависит от формы выпуска, от особенностей дей­ствующего вещества и рассматривается применительно к каждому препарату.

Критерии эффективности лечения — уменьшение интенсивности и числа приступов стенокардии в сутки, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, исчезают эпизоды ишемии миокарда при динамическом монито-рировании ЭКГ, уменьшается одышка при левожелудочковой сердечной не­достаточности.

НЛР нитратов чаще представлены давящей, распирающей головной бо­лью, которая сопровождается головокружением, шумом в ушах, приливом крови к лицу. Обычно это наблюдается в начале лечения и связано с расширением сосудов кожи лица и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повыше­нием внутричерепного давления вследствие расширения вен. Повышение внут­ричерепного давления может ухудшить течение глаукомы. Прием препаратов, содержащих ментол (в частности, валидола), ведет к сужению сосудов и умень­шению головной боли. Существуют также специальные прописи, улучшаю­щие переносимость нитроглицерина. Б.Е. Вотчал предложил комбинацию 1% раствора нитроглицерина с 3% спиртовым раствором ментола в соотношении 1:9 или 2:8 (с увеличением до 3:7). Прием р-адреноблокатора за 30 мин до нитроглицерина также уменьшает головную боль.

Длительный прием нитратов может привести к метгемоглобинемии. Однако перечисленные НЛР исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата.

При назначении нитратов возможны резкое снижение АД, тахикардия.

Толерантность. К нитратам может развиться привыкание. Существует не­сколько гипотез развития толерантности:

• истощение сульфгидрильных групп, снижение метаболизма нитратов (замедление превращения нитратов в окись азота), изменения активности гу-анилатциклазы или повышенная активность циклической гуанозинмонофос-фодиэстеразы;

• изменения на клеточном уровне (изменение чувствительности и плот­ности рецепторов);

• активация нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого то­нуса или усиление пресистемной элиминации препарата.

Профилактика толерантности к нитратам

Рациональное дозирование нитратов:

• увеличение дозы ЛС для восстановления эффекта;

« отмена нитратов, что приводит к восстановлению чувствительности через 3—5 дней;

• прерывистый прием нитратов в течение суток с перерывом не менее чем на 10—12 ч. Препараты с небольшой продолжительностью действия (нитросорбид, пластинки тринитролонга и т.д.) лучше применять перед ожидаемой физической нагрузкой или в фиксированное время. В случае необходимой длительной внутривенной инфузии нитроглицерина делают 12-часовые перерывы. Длительно действующие препараты рациональнее назначать 1 раз в сутки, хотя прерывистый прием препаратов не всегда возможен из-за тяжести состояния;

• чередование приема нитратов и других антиангинальных препаратов;

• безнитратные дни (1—2 раза в неделю) с заменой нитратов другими из 3 основных групп антиангинальных средств. Такой переход возмо­жен не всегда.

Влияние на механизмы толерантности с использованием корректоров.

• донаторы SH-rpynn N-ацетилцистеин и метионин могут восстанавли­вать чувствительность к нитратам. Однако эти препараты могут реагировать с нитроглицерином только внеклеточно, не обеспечивая должного эффекта;

• ингибиторы АПФ, как содержащие SH-группы (каптоприл), так и не содержащие их;

• блокаторы рецепторов ангиотензина II. Лозартан значительно умень­шает вызываемую нитроглицерином в сосудах продукцию супероксида;

• гидралазин в комбинации с нитратами увеличивает переносимость физических нагрузок, предупреждает толерантность к нитратам;

• диуретики. Снижение ОЦК рассматривается как возможный меха­низм снижения толерантности к нитратам.

Синдром отмены нитратов включает в себя:

• изменение гемодинамических показателей — повышение АД;

• появление или учащение приступов стенокардии; возможно развитие инфаркта миокарда;

• безболевые эпизоды ишемии миокарда. Для профилактики синдрома от­мены нитратов рекомендуют постепенное прекращение их приема, назначе­ние других антиангинальных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, р-Адреноблокаторы, верапамил, кордарон усиливают антиангинальное действие нитратов, это раци­ональные комбинации. Напротив, под влиянием дигидроэрготамина возможно снижение антиангинального действия нитратов. При сочетании с новокаина-мидом, хинидином или с приемом алкоголя возможны гипотензия и коллапс. При приеме ацетилсалициловой кислоты уровень нитроглицерина в плазме по­вышается. Нитраты уменьшают прессорное действие адреномиметических средств.

Противопоказания к назначению нитратов. К абсолютным противопоказани­ям относятся повышенная чувствительность и аллергические реакции, артери­альная гипотензия, гиповолемия, низкое конечное диастолическое давление в левом желудочке у больных острым инфарктом миокарда и левожелудочковой недостаточностью, инфаркт миокарда правого желудочка, констриктивный перикардит, тампонада сердца, выраженная цереброваскулярная недостаточ­ность, геморрагический инсульт.

Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная глаукома, ортостатическая артериальная гипотензия, гипер­трофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта, выражен­ный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия.

Нитроглицерин — самый известный препарат из данной группы антианги­нальных средств.

Фармакокинетика. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин. Нит­роглицерин подвергается выраженной пресистемной элиминации: быстро ме­табол изируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящей­ся в печени и эритроцитах. Биодоступность при приеме внутрь составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык, поэто­му внутрь его можно принимать только в виде специальных лекарственных форм, обеспечивающих его медленное высвобождение (см. сустак, нитронг и др.). В результате биотрансформации образуются глицерилдинитрат, облада­ющий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения. Период полувы­ведения нитроглицерина 4—5 мин. Время действия до 20 мин. Обычно для купирования приступа стенокардии нитроглицерин назначают по 1 таблетке под язык. При необходимости (недостаточная эффективность, повторное воз­никновение болей) прием нитроглицерина можно повторять, увеличивая дозу до 30—50 таблеток в сутки.

Длительно действующие нитраты

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия

Сустак - препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Приме­няют для профилактики приступов стенокардии. Таблетки проглатывают, не разжевывая. Действие препарата начинается через 30—60 мин после приема и продолжается 4-5 ч.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина. Длительность действия на 2—3 ч больше, чем сустака. Нитронг рационально принимать че­рез 7-8 ч.

Нитромак — микрокапсулированный препарат нитроглицерина. В 1980 г. появились трансбуккальные (защечные) формы нитроглицерина, которые накле­ивают на слизистую оболочку полости рта (сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард) или десен (тринитролонг — препарат отечественного про­изводства). Нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), хорошо удерживается при наклеивании. Препараты можно использовать как для профилактики приступов стенокардии, так и для их купирования (при этом рекомендуется массаж десны в области прикрепления пластинки). Три­нитролонг содержит 1—2 мг нитроглицерина на полимерной основе. Действие начинается через 2—3 мин. Продолжительность антиангинального эффекта 3— 5 ч в зависимости от скорости рассасывания пленки.

Трансдермальные формы (мази - нитродерм; пластыри - нитродюр, нитро-диск, трансдерм-нитро) можно использовать для поддержания достаточно ус­тойчивой концентрации нитроглицерина в крови. Применение трансдермаль-ных форм является наиболее частой причиной развития толерантности к действию нитратов.

Очевидное преимущество нитромази, нитропластыря и тринитролонга со­стоит в возможности в любой момент прекратить действие препарата.

Препараты изосорбида динитрата

Изосорбида динитрат, нитросорбид (изокет, изомак ретард, кардикет, кар­лике, изомак спрей и др.) оказывает более выраженное антиангинальное дей­ствие, чем сустак. Способность расширять артерии у изосорбида динитрата выражена больше, чем у сустака. Препараты изосорбида динитрата можно принимать сублингвально, внутрь, транедермально, вводить в виде аэрозолей, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация в крови достигается через 2—5 мин после приема под язык. После приема внутрь ЛС выявляется в крови через 15—20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Биодоступ­ность нитросорбида при приеме внутрь в среднем 43%, биодоступность препа­ратов пролонгированного действия (изомак, изокет) значительно выше и мо­жет достигать 90%. В большинстве исследований период полувыведения после сублингвального применения и однократного приема внутрь обычных табле­ток равен 30-60 мин. При постоянном применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. Длительность действия изосорбида динитрата после приема внутрь обычных таблеток 4—6 ч, после приема таблеток пролонгированного действия в дозе 60 мг - 6—8 ч, после сублингвального приема 1—2 ч, после приема таблеток для разжевывания 15 мин — 2 ч.

Изомак спрей. Препарат изосорбида динитрата для ингаляционного введе­ния. Действие изомак спрея наступает так же быстро, как и нитроглицерина при сублингвальном приеме, но эффект в 5 раз дольше.

Динитросорбилонг — оригинальный отечественный препарат изосорбида ди­нитрата, фиксированный на полимерных пластинах для буккального примене­ния. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармако­логическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг - до 10 ч.

Изомак ТД спрей в виде аэрозоля наносится на кожу, депо нитроглицерина создается в глубоких слоях кожи.

Препараты изосорбида 5-мононитрата

Изосорбида 5-мононитрат был обнаружен как фармакологически актив­ный метаболит изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Препараты изосорбида 5-мононитрата (моночинкве, мо-номак, моносан) при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта первого прохождения через печень. Действие этой группы антиангинальных средств не зависит от состояния печени. Изосорбида 5-мо­нонитрат, единственный из всех нитратов, имеет линейную зависимость доза-эффект. Препараты этой группы используют только для предупреждения при­ступов стенокардии. К препаратам изосорбида 5-мононитрата привыкание меньше (кроме депо-препаратов). Антиангинальный эффект наступает через 30—45 мин после приема внутрь. Период полувыведения больше, чем у других нитратов, и зависит от формы выпуска, составляя от 2—4 до 6 ч. Продолжи­тельность антиишемического эффекта от 2 до 8 ч. Для уменьшения риска развития гипотензии изосорбида 5-мононитрат рекомендуется принимать после еды.

Пролонгированные препараты изосорбида 5-мононитрата для приема внутрь (оликард ретард, элантан, мономак-депо) используют 1 раз в сутки. Антианги­нальный эффект максимально выражен только через 4 ч. Продолжительность действия составляет 10—14 ч. Спустя 20 ч даже после приема 120 мг препарата эффект отсутствует, несмотря на высокую концентрацию в плазме изосорбида 5-мононитрата, что может быть связано с развитием тахифилаксии.

Производные нитрозопептона

Эринит - пентаэритритола тетранитрат. По сравнению с препаратами депо-нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида 5-мононитрата малоэф­фективное средство. Применяется редко.

3. НЛР ГКС:

система

НЛР

костно-мышечная кожа регенерация цнс глаза метаболические ЖКХ эндокринная сердечно­сосудистая водно-электролитный баланс иммунитет

остеопороз, патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кости, компрессионные переломы позвонков. кровоизлияния, угри, истончение кожи, атрофия кожи и подкож­ной клетчатки при в/м введении нарушение заживления ран неустойчивое настроение, психоз, синдром псевдоопухоли мозга глаукома, задняя субкапсулярная катаракта гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита стероидные язвы желудка и кишечника, кровотечения, перфорация, диспепсия, панкреатит задержка полового созревания, угнетение гипоталямо-гипофизарной надпочечниковой системы, замедление роста у детей, нарушение менструального цикла, стероидный диабет, гипертензия задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, гиперосмолярная кома активизация туберкулеза и др. инфекций.