52.52Роль вірусів у виникненні пухлин, вірусні онкогени та продукти їхньої життєдіяльності.

52Экспериментальными доказательствами вирусного происхождения опухолей считается их возникновение после введения животным бесклеточных фильтратов опухолевой ткани. Такие фильтраты готовят из суспензии опухолевых клеток, пропуская ее через фарфоровые фильтры, задерживающие бактерии и клетки ткани (рис. 55).

Впервые в 1908 г. В.Эллерман и О.Банг подобным образом воспроизвели лейкоз у кур, вводя бесклеточные фильтраты лейкозных клеток.

В 1910 г. Ф.Раус вызвал саркому у кур введением бесклеточного фильтрата саркоматозной ткани. За эти исследования он в 1966 г. был удостоен Нобелевской премии.

В 1932 г. Р.Шоуп сообщил о выделении вируса из доброкачественной опухоли кроликов — фибро

мы, а несколько позже — из папилломы.

В 1934 г. Б Люке обнаружил в ядрах раковых клеток почек леопардовой лягушки тельцавключения, напоминающие таковые при вирусных инфекциях. Затем он воспроизвел опухоль введением животным высушенного экстракта опухолевых клеток.

В 1936 г. Дж.Биттнер открыл "фактор молока" (фактор Биттнера), который вызывал рак молочных желез у мышей. Дальнейшие исследования показали, что этот фактор является вирусом, передающимся от матери детенышам с молоком.

В 1951 г. Л.Гросс впервые воспроизвел лейкоз у мышей введением бесклеточных фильтратов опухолевых клеток новорожденным животным. Эти исследования доказали возможность вирусной этиологии злокачественных опухолей и у представителей млекопитающих.

К онкогенным ДНКсодержащим вирусам относятся:

а) паповавирусы. Они вызывают развитие у животных трех видов опухолей: папилломы, полиомы и опухоли, возникающей под действием вакуолизирующего вируса 5У40;

б) аденовирусы. Онкогенными для животных являются аденовирусы 12, 18 и 31го типов;

в) герпесвирусы, в частности, вирус ЭпгитейнаБарр.

Что касается человека, то в одних случаях доказано, а в других есть основания полагать, что причиной некоторых опухолей являются: а) вирус ЭпштейнаБарр (вызывает лимфому Беркита, назофарингеальный рак); б) вирус гепатита В (может быть причиной рака печени);

в) вирус папилломы человека (вызывает доброкачественные опухоли кожи, женских гениталий, гортани).

Все онкогенные РНКсодержащие вирусы относятся к семейству ретровирусов. Общим их свойством является наличие в вирусном геноме гена, кодирующего структуру фермента ревертазы, известного еще как обратная транскриптаза, или РНКзависимая ДНКполимераза. Этот фермент обеспечивает синтез двуспиральной ДНК на матрице односпиральной РНК. Вследствие этого образуется ДНКкопия ретровируса, которая получила название ДНКпровируса.

В зависимости от онкогенности ретровирусы разделяют на две группы.

I, Остротрансформирующие ретровирусы. Очень онкогенны, вызывают развитие опухолей после короткого латентного периода. Эти вирусы имеют в своем геноме онкоген, поэтому в основе трансформации клеток в опухолевые лежит эпигеномный механизм. К указанной группе, в частности, относятся вирусы острых лейкозов у птиц, мышей и саркомы Рауса у кур.

II. Медленнотрансформирующие ретровирусы. Вызывают развитие опухолей после длительного латентного периода. Эти вирусы не имеют в своем составе онкогена, поэтому основной механизм их трансформирующего действия — мутационный. К вирусам этой группы относятся вирусы лимфолейкозов.

Онкогенным ретровирусом человека является вирус Тклеточной лимфомылейкемии. Он передается от человека человеку при длительных интимных контактах, переливании крови. Следует отметить, что этот лимфотропный вирус имеет большое сходство с вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающими СПИД.

Этапы вирусного онкогенеза.

I. Рецепция вируса. Происходит взаимодействие вирусной частицы с определенными структурами плазматической мембраны клетки (рецепторами). Отсутствием соответствующих рецепторов объясняется видовой иммунитет к вирусной инфекции.

II. Раздевание и проникновение вируса в клетку (интернализация).

III. Объединение (интеграция) вирусного генома с геномом клетки. Это центральный и обязательный этап вирусного онкогенеза. В случае ДНКсодержащих онковирусов происходит встраивание вирусной ДНК в ДНК клетки, в случае РНКсодержащих вирусов — встраивается ДНКпровирус, образующийся под влиянием фермента ревертазы.

IV. Постоянное пребывание (персистенция) вируса в геноме клет

ки. При этом вирус размножается вместе с клеткой. Такое течение вирусной инфекции называется абортивным. Абортивное течение является непременным условием превращения клетки в опухолевую под влиянием вируса.

V. Трансформация клетки.

VI. Промоция.

VII. Опухолевая прогрессия (см. вопр.16.19 и 16.20).

Факторы, от которых зависит трансформирующее действие вирусов на клетку.

I. Факторы, которые определяются свойствами вируса. К ним, в частности, относится так называемая структурная дефектность вируса. Структурно дефектными называются вирусы, которые в процессе размножения и формирования вирусных частиц утратили часть своего генома. Они способны проникать в клетку и объединяться с ее геномом, однако не способны к репродукции. В этом случае единственно возможным вариантом вирусной инфекции является ее абортивное течение, которое и увеличивает вероятность трансформации клетки под влиянием структурно дефектных вирусов.

Кроме того, для механизмов онкогенного действия вирусов имеет значение наличие или отсутствие в их геноме вирусного онкогена.

II. Факторы, которые определяются свойствами клеток. К ним относятся наличие соответствующих рецепторов на поверхности клеток, период клеточного цикла, во время которого вирус попадает в клетку. Интеграция генома вируса с геномом клетки возможна только в синтетическую фазу (фазу S) или в период, непосредственно предшествующий ей (конец фазы G,). Этим, в частности, объясняется то обстоятельство, что высокодифференцированные клетки, которые утратили способность к делению, являются устойчивыми к действию онкогенных вирусов.

Кроме того, клетка становится чувствительной к онкогенным вирусам, если в ней отсутствуют условия для синтеза всех белков вирусной частицы. В таких условиях невозможна репродукция вируса и вирусная инфекция протекает по абортивному типу, при котором увеличивается вероятность трансформации клетки. Подобное явление получило название функциональной дефектности вируса.