Математическая зависимость «структура-токсичность»

Уже в 1870 году была сформирована гипотеза, согласно которой ответная реакция биологической системы является функцией химической структуры вещества, которое на нее действует. Было показано, что зависимость «структура-токсичность» можно выразить математически с учетом изменений биологических ответных реакций при соответствующих небольших изменениях молекулярной структуры вещества. Количественные аспекты проблемы «структура-активность» были изучены в исследовании, проведенном в начале XX века Мейером и Овертоном. Согласно их данным, биологическая активность веществ с родственными структурами находится в линейной зависимости от липофильных свойств молекул. Было предложено использовать коэффициент распределения между липидной и водной фазами для описания наркотического действия молекул простых органических неэлектролитов.

Практически универсален метод, предложенный Хенчем (количественный многопараметровый подход к взаимоотношению «структура-активность»). Он основан на идее, что любой вид биологической активности в пределах ряда структурно-родственных химических соединений определяется суммой гидрофобных, электронных и стерических свойств молекул. Зависимость биологической активности веществ от их химической структуры может быть выражена уравнением:

lgC = K₁(lgP)² + K₂(lg) + K₃ + K₄E_S,

где C – молекулярная концентрация, вызывающая ответ определенной величины со стороны биологической системы; P – коэффициент распределения в системе октанол/вода;  - электронная константа Гаммета; E_S - стерическая константа Тафта.

Цифровая константа  характеризует электронный эффект заместителя на ядро и реактивный центр молекулы. Стерическая константа E_S представляет собой количественную меру общего пространственного эффекта заместителя на скорость химической реакции.

Связь между токсическим действием, электронными и стерическими константами можно объяснить тем, что биологическая активность в той или иной мере связана с химической активностью вещества, которая в свою очередь определяется электронными и пространственными свойствами молекулы, и поэтому может быть очень точно описана с помощью стерических и электронных констант. Для описания токсического действия не всегда требуется применять одновременно все компоненты модели Хэнча. Биологическое действие и токсичность некоторых генетических групп веществ можно определить с помощью одних лишь констант гидрофобности.

Уравнения, основанные на применении модели Хэнча, применимы для групп веществ со сходной структурой и не имеющих замещающих групп, отличающихся по структуре от исследованных веществ. Метод Хенча позволяет предсказывать фармацевтические, биоцидные и токсические эффекты органических соединений с большой точностью.

В последние годы модель Хенча и некоторые другие константы были использованы для описания токсического действия не только при однократном поступлении вещества в организм, но и в случаях, когда имеет место многократное, хроническое воздействие небольших доз. Эту модель также применяют для прогнозирования безопасных уровней содержания веществ в окружающей среде.