Препараты с преимущественным седативным действием

Хлорпромазин (аминазин)

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, вазодилатирующее (α-адреноблокада) и противорвотное действие, снижает температуру тела, успокаивает икоту. Препарат снижает АД, повышает ЧСС, оказывает слабое, антигистаминное действие.

Таблица 1

НЛР нейролептиков

Свойства	Алифатические производные фенотиазина (хлорпромазин-аминазин)	Пиперидиновые производные фенотиазина (тиоридазин- сонапакс)	Пиперазиновые производные фенотиазина (фторфеназин)
Седативное действие	+++	++	+
М-холиноблокирующее действие	++	+++	+
Экстрапирамидные расстройства	++	+	+++

Примечание. Выраженность НЛР: +++высокая, ++умеренная, +низкая.

Седативный эффект наступает после внутримышечного введения через 15 мин, а после приема внутрь через 2 ч , еще позднее посте ректального введения. Через 1 нед может возникнуть толерантность к седативному и гипотензивному эффектам.

Антипсихотический эффект развивается на 4—7-й день после приема внутрь, когда создается стабильная концентрация препарата в плазме. Максимальный терапевтический эффект продолжается от 6 нед до 6 мес.

Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается после внутримышечного ведения и при приеме внутрь. Биодоступность после приема внутрь 50%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1—2 ч после внутримышечного введения и через 2—4 ч после приема внутрь. Связь с белками плазмы 90—99%. Неравномерно накапливается в различных органах. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, при этом его концентрация в мозге превышает концентрацию в плазме. Прямая корреляция между концентрацией в плазме крови и терапевтическим эффектом отсутствует.

Обладает свойством первого прохождения через печень, где интенсивно метаболизируется в результате окисления (30%), гидроксилирования (30%) и деметилирования (20%). Фармакологически активны окисленные и гидроксилированные метаболиты. Их инактивация происходит путем связывания с глюкуроновой кислотой либо путем дальнейшего окисления с образованием неактивных сульфоксидов.

Выводится почками и с желчью. Т_1/2 составляет в среднем 15—30 ч. За сутки выводится около 20% принятой дозы, 1—6% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Следы метаболитов можно обнаружить в моче через 12 мес и более после прекращения лечения. Вследствие высокого связывания с белками практически не подвергаются диализу.

Взаимодействие с другими ЛС. Совместим с другими антипсихотическими средствами, анксиолитиками и антидепрессантами. При одновременном применении с другими препаратами, угнетающими ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.), возможно угнетение дыхания. Снижает эффективность противосудорожных препаратов. Усиливает антихолинергические эффекты других препаратов, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться.

Перициазин (неулептил)

Фармакодинамика. Скрывает седативное, противорвотное, гиптермическое и противоаллергическое действие, обладает адрено- и холинолитической активностью. Эффективен при нарушениях поведения (особенно у детей) облегчает контакт с пациентами.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации, имеет свойство первого прохождения через печень, подвергается печеночной рециркуляции.

После приема внутрь концентрация в плазме ниже, чем при внутримышечном введении (вследствие эффекта первого прохождения через печень) и варьирует в широких пределах.

Связь с белками плазмы 90%. Интенсивно проникает в ткани, так как легко проходит через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

Т_1/2 30 ч; элиминация продуктов метаболизма более длительная. Выводится из организма с мочой, желчью и каловыми массами.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие средств для наркоза, наркотиков, транквилизаторов, анальгетиков, барбитуратов этанола, гипотензивных средств, анксиолитиков. Во время лечения нельзя употреблять алкоголь.

Дроперидол

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Расширяет периферические сосуды и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, снижает давление в легочной артерии (особенно если оно значительно повышено) и уменьшает прессорный эффект адреналина. Уменьшает частоту возникновения аритмий, вызванных адреналином, но не предотвращает сердечные аритмии другой этиологии.

При внутримышечном или внутривенном введении действие наступает через 5—15 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин, седативный эффект продолжается 2—4 ч, общая продолжительность действия на ЦНС 12 ч.

Дроперидол применяют только в условиях стационара. Ввиду возможности развития выраженной артериальной гипотензии следует иметь под рукой средства для ее своевременной коррекции.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 15 мин. Связь с белками плазмы 85—90%. Т_1/2 120-130 мин. Метаболизм происходит в печени. 75% выделяется с мочой в виде метаболитов, 1% — с мочой в неизмененном виде, 11% — с калом.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие барбитуратов, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, снотворных и наркозных средств, миорелаксантов и гипотензивных препаратов.

Ослабляет эффект агонистов дофаминовых рецепторов. Адреналин на фоне действия дроперидола может значительно снизить АД.

Левомепромазин

Левомепромазин (тизерцин) - антипсихотическое средство (нейролептик) фенотиазинового ряда.

Фармакодинамика. Оказывает седативное, снотворное, гипотензивное, анальгетическое, умеренное противорвотное, гипотермическое, миорелаксирующее, умеренное антигистаминное и умеренное м-холиноблокирующее действие. Уменьшает продуктивную симптоматику психозов — бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение.

Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается при введении любым путем. Максимальная концентрация достигается при приеме внутрь через 1-3 ч, при внутримышечном введении — через 0,5—1,5 ч.

Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, распределяется в органах и тканях.

Метаболизируется в печени путем деметилирования с образованием активного метаболита (в дальнейшем превращается в моносульфоксид).

Т_1/2 15—78 ч. Выводится из организма (в том числе метаболиты) с мочой и желчью.

Взаимодействие с другими ЛС. Несовместим с ингибиторами МАО (усиление возбуждения ЦНС), гипотензивными препаратами (ортостатическая гипотензия). Усиливает седативное и м-холиноблокирующее действие бензодиазепинов, снотворных, анальгетиков, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. Снижает эффективность леводопы.

Инцизивные антипсихотики

Галоперидол

Фармакодинамика. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, которое сочетается с умеренным седативным и выраженным противорвотным эффектом. Вызывает экстрапирамидные расстройства, практически не оказывает холиноблокирующего действия.

Фармакокинетика. Абсорбция 70%, имеется эффект первого прохождения через печень. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч, после внутримышечного введения - через 1 ч.

Объем распределения 20 л/кг, связь с белками плазмы 90%. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер. Активных метаболитов нет. Т_1/2 12-40 ч.

Выводится с желчью, каловыми массами и мочой. Проникает в грудное молоко.

Посте внутримышечного введения пролонгированной лекарственной формы (галоперидола деканоат) абсорбция медленная и постоянная (путем высвобождения из депо). Концентрация в плазме постепенно нарастает, достигая пика через 6 дней после инъекции, и затем медленно снижается. Т_1/2 3 нед. Равновесная плазменная концентрация достигается после 3—4 инъекций.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее влияние на ЦНС этанола, трициклических антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, барбитуратов. Несовместим с антикоагулянтами, периферическими холиноблокаторами, гипотензивными средствами, эпинефрином. Тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов и увеличивает их токсичность. При длительном назначении карбамазепина снижается уровень галоперидола в плазме. В сочетании с литием, возможно, развитие синдрома, подобного энцефалопатии.

Тиопроперазин

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, противорвотное, слабое седативное, адренолитическое, антихолинергическое, гипотермическое действие. Выраженное антипсихотическое действие сопровождается стимулирующим (растормаживающим) эффектом с двигательной гиперактивностью.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая; биодоступность после приема внутрь 25—35 % (имеет свойство первого прохождения через печень). Связь с белками плазмы 92—99%. Хорошо растворяется в липидах, проходит через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер; имеет высокий объем распределения. Стабильная концентрация в плазме крови достигается через 4—7 дней.

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится из организма с мочой и желчью.

Взаимодействие с другими ЛС. Следует избегать сочетания с этанолом, леводопой и гуанетидином. Усиливает действие снотворных препаратов, анальгетиков, морфия, гипотензивных средств, барбитуратов, анксиолитиков, атропина. Повышает концентрацию в плазме крови пролактина и препятствует действию бромокриптина. Повышает (взаимно) концентрацию в плазме β₂ -адреноблокаторов.

Дезингибирующие антипсихотики

Тиоридазин (сонапакс)

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, антидепрессивное, противозудное и противорвотное, а также симпатолитическое, м-холиноблокирующее действие. В малых дозах обладает анксиолитическим эффектом; снижает напряженность и тревогу, в более высоких дозах проявляет антипсихотические (нейролептические) свойства. В средних терапевтических дозах не вызывает экстрапирамидных нарушений и сонливости.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации 1-4 ч после приема внутрь. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин).

Т_1/2 6—40 ч. Выводится с мочой, желчью. Мезоридазин фармакологически более активен, чем исходное вещество, имеет больший Т_1/2, меньше связан с белками, свободная концентрация выше, чем тиоридазина.

Взаимодействие с другими ЛС. Синергизм с общими анестетиками, опиатами, барбитуратами, этанолом, атропином.

Хинидин усиливает кардиодепрессивное действие тиоридазина, а эфедрин при одновременном назначении вызывает парадоксальное снижение АД. Симпатомиметики усиливают аритмогенное действие тиоридазина. Тиоридазин ослабляет эффекты леводопы и амфетамина. Амитриптилин и антигистаминные препараты повышают антихолинергическую активность тиоридазина.

Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства получили такое название из-за того, что они редко вызывают двигательные нарушения. Основной представитель этой группы — клозапин (азалептин), при его применении практически не возникают экстрапирамидные расстройства, кроме того, он эффективен у больных, резистентных к другим нейролептикам. Последнее обстоятельство в основном и определяет область применения этого препарата. Атипичное действие клозапина объясняется тем, что в терапевтических дозах он блокирует почти исключительно D₄-рецепторы лимбической системы и практически не влияет на рецепторы D₂-подтипа. Вместе с тем клозапин оказывает выраженное м-холиноблокирующее действие, что также снижает риск развития паркинсонизма. Другие ЛС этой группы все же способны вызывать двигательные расстройства, но в меньшей степени, чем классические нейролептики.

Клозапин

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27-60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч (1-6 ч), стабильные равновесные концентрации — через 8-10 дней и составляют в среднем 319 нг/мл (102—771 нг/мл). Связь с белками плазмы 95%. Клозапин быстро распределяется в организме и накапливается в паренхиматозных органах (легкие, печень, почки).

Метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся из организма с мочой (50%) и с желчью (35%). Т_1/2.сильно различается, после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4— 12 ч), при приеме 100 мг 2 раза в сутки — 12 ч (4-66 ч).

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффект седативных и снотворных средств, препаратов для наркоза, наркотических анальгетиков, ингибиторов MAO и гипотензивных препаратов.

В комбинации с бензодиазепинами возможны чрезмерное снижение АД, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный прием препаратов лития увеличивает нейротоксичность (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства).

Ослабляет эффект леводопы и других дофаминомиметиков.

Пентетразол повышает опасность появления судорог.

Нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, средствами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие нестероидные противовоспалительные препараты), антидепрессантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средствами.

Кветиапин (сероквель)

Фармакодинамика. Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ₂), чем к рецепторам дофамина D₁ и D₂ в головном мозге. Обладает тропизмом к гистаминовым и α₁-адренорецепторам, менее активен по отношению к α₁-адренорецепторам. Не обнаружено сродства к м-холино- и бензодиазепиновым рецепторам. Не вызывает длительного повышения содержания пролактина. Длительность связи с 5-НТ₂- и D₂-рецепторами менее 12 ч.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, прием пищи не влияет на биодоступность. Активно металлизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Кветиапин и некоторые его метаболиты оказывают слабое ингибирующее действие на ферменты цитохрома Р450, но только в концентрации, в 10—50 раз больше той, которая возникает при обычно используемой дозе (300—450 мг/сут). Т_1/2 7 ч, связь с белками плазмы 83%. Средний клиренс у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. При почечной и печеночной недостаточности клиренс уменьшается на 25%. Выведение почками 73%, через кишечник 21%.

Взаимодействие с другими ЛС. Индукторы микросомальных систем печени повышают клиренс кветиапина, ингибиторы микросомальных систем печений снижают его; одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов - имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику.

ЛС, угнетающие ЦHC, и алкоголь повышают риск развития НЛР. Тиоридазин повышает клиренс кветиапина.

Рисперидон

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон — селективный моноаминергический антагонист с высокой аффинностью к серотонинергическим 5-НТ₂ и дофаминергическим D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренергическими рецепторами и при несколько меньшей аффинности с Н₁ -гистаминергическими и α₂-адренергическими рецепторами. Не обладает аффинностью к холинергическим рецепторам.

Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики.

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость абсорбции). Время достижения максимальной концентрации 1—2 ч. Равновесная концентрация рисперидона в организме большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а активного метаболита - 9-гидроксирисперидона — 4—5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Быстро распределяется, проникает в ЦНС, грудное молоко. Объем, распределения 1—2 л/кг. Связь с белками до 88%.

Метаболизируется подвидом цитохрома Р450 CYP2D6 до активного метаболита — 9-гидроксирисперидона. Другой путь метаболизма - N-дезалкилирование. Т_1/2 рисперидона 3 ч, Т_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции 24 ч.

Выводится с мочой (70%) и с фекалиями (14%).

Препарат медленно выводится у пожилых пациентов и у больных с почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими ЛС. Снижает эффективность леводопы и других допамин-агонистов. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и β₂-адреноблокаторы повышают концентрацию респеридона в плазме (не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции). Флуоксетин может повышать концентрацию рисперидона в плазме и в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции. При одновременном приеме карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов снижается концентрация активной антипсихотической фракции в плазме.

Клиническая фармакология анксиолитиков

(транквилизаторов)

К группе транквилизаторов относятся препараты различных фармакологических групп: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам), препараты небензодиазепиновой структуры (гидроксизин), кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые aнтидепрессанты (амитриптилин).

Фармакодинамика и механизм действия. Препаратам этой группы свойственны:

• анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тревогу, страх и беспокойство);

• седативное и у ряда препаратов снотворное действие;

• миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);

• противосудорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее действие (медазепам, оксазепам).

Фармакодинамика и механизм действия. Препаратам этой группы свойственны:

• анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тревогу, страх и беспокойство);

• седативное и у ряда препаратов снотворное действие;

• миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);

• противосудорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее действие (медазепам, оксазепам).

Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС, которое обусловлено взаимодействием нейромедиатора γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК) со специфическими ГАМК-рецепторами. ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепторов увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем самым стабилизируя потенциал покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМК_А- рецептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности α-субъединицы рецептора). Бензодиазепины, присоединяясь к ГАМК-рецептору, изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМК с рецептором и проницаемость хлорных каналов.

При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя, воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.

Показания. Невротические и тревожные расстройства, нарушения сна, терапия алкогольной абстиненции.

НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при длительном приеме), нарушения функции печени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.

Диазепам (валиум, реланиум, седуксен)

Фармакодинамика. Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Дает выраженный противосудорожный эффект.

Оказывает дозозависимое действие на ЦНС: в малых дозах (2-15 мг/сут)- стимулирующее, в больших (15 мг/сут и выше) седативное. Устойчивый эффект препарата наблюдается к 2—7-му дню лечения.

На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном синдроме в случаях хронического алкоголизма ослабляет острое состояние ажитации, тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасывание быстрое. Биодоступность 90%.

Время достижения максимальной концентрации 60—90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 1—2 нед.

Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98—99% до фармакологически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам) производных.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 0,1 концентрации в плазме крови.

Выводится почками 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т_1/2 3 ч) следует продолжительная фаза (Т_1/2 48 ч).

Т_1/2 может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, оральные контрацептивы, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) увеличивают Т_1/2 и усиливают действие диазепама.

Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Антацидные средства замедляют всасывание диазепама из желудочно-кишечного тракта. Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут препятствовать конъюгации диазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.

Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают активность диазепама.

Медазепам (мезапам, рудотель)

Фармакодинамика. Медазепам — дневное анксполитическое средство, так как вызывает незначительный снотворный эффект. Оказывает анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие.

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается. Абсорбция 49-75%. Время достижения максимальной концентрации 1—2 ч. Связь с белками плазмы 99,8%. Метаболизируется путем гидроксилирования, N-деметилирования, окисления с образованием активных метаболитов (десметилмедазепам — нордиазепам, диазепам, десметилдиазепам, оксазепам. Выведение метаболитов, связанных с глюкуроновой кислотой, почками (63—85%) и через кишечник (15—37%). Т_1/2 20—176 ч. В течение 3—14 дней определяются значимые концентрации метаболитов в плазме крови (имеют большой Т_1/2).

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее действие этанола, наркотических анальгетиков, средств для наркоза, миорелаксантов, барбитуратов, снотворных, антидепрессантов.

Оксазепам (нозепам, тазепам)

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Связь с белками плазмы 90%. Время достижения максимальной концентрации составляет 2—3 ч после приема, максимальная концентрация составляет 450 нг/мл после дозы 30 мг. Т_1/2 5—11 ч. Проникает через гематоэнцефалический, плацентарный барьеры, в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов, не имеющих фармакологической активности.

Выводится почками. Равновесная концентрация отмечается через 1—3 дня лечения. Не кумулирует.

Взаимодействие с другими ЛС. Снотворные и противосудорожные препараты, этанол, фенотиазины усиливают действие оксазепама.

Усиливает действие снотворных, наркотических и противосудорожных препаратов, этанола.

Большие дозы кофеина ослабляют анксполитическую активность.

Анксиолитики небензодиазепиновой структуры

Гидроксизин (атаракс)

Фармакодинамика. Обладает умеренной анксиолитической активностью; оказывает также седативное, противорвотное, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие. Блокирует центральные м-холино- и Н₁-гистаминовые рецепторы. Не вызывает психической зависимости и привыкания. Клинический эффект наступает через 15—30 мин после приема внутрь. Положительно влияет на когнитивные способности, улучшает память и внимание. Расслабляет скелетную и гладкую мускулатуру, обладает бронходилатирующим и аналгезирующим эффектами, оказывает умеренное ингибирующее влияние на желудочную секрецию.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2 ч; Т_1/2 у взрослых 12—20 ч, у детей 7 ч. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Взаимодействие с другими ЛС. Потенцирует действие опиоидных и неопиоидных анальгетиков, барбитуратов, анксиолитиков, непрямых антикоагулянтов, этанола. Усиливает антихолинергическое действие антигистаминных и антипсихотических средств (нейролептиков), антидепрессантов. Препятствует развитию прессорного эффекта адреналина, изменяет противосудорожное действие фенитоина.

Бензоклидин (оксилидин)

Фармакодинамика. В отличие от других анксиолитиков практически не обладает центральными миорелаксирующими свойствами. Оказывает гипотензивное, седативное действие. Гипотензивное действие обусловлено влиянием на ЦНС, снижением возбудимости сосудодвигательного центра, ганглио- и α-адреноблокирующей активностью. Улучшает мозговое кровообращение.

Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и полная. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффекты веществ, угнетающих ЦНС.

Клиническая фармакология снотворных средств (гипнотиков)

К группе гипнотиков (снотворных ЛС) относятся препараты различных фармакологических групп — барбитураты (фенобарбитал), агонисты бензодиазепиновых рецепторов (нитразепам, триазолам и др.) и ЛС других фармакологических групп (зопиклон).

Снотворные ЛС нельзя принимать долго из-за высокого риска лекарственной зависимости. Лица, принимающие снотворные средства, должны находиться под наблюдением врача.

Барбитураты

Фенобарбитал

Фармакодинамика. Барбитураты вызывают обратимое снижение способности к возбуждению всех тканей, и особенно чувствительной к этому действию оказывается ЦНС. Барбитураты угнетают адренергические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран нейронов для ионов натрия и подавляя дыхание митохондрий нервной ткани, замедляют восстановление синаптической передачи, снижают поступление в кору тонизирующих центростремительных импульсов и, таким образом, тормозят стимулирующие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга. Барбитураты сочетают в себе снотворное, противосудорожное и транквилизирующее действие.

НЛР. Слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния.

Барбитураты являются мощными индукторами цитохрома Р450.

Вследствие усиления метаболизма, вызванного индукцией ферментов микросомального окисления, возможно уменьшение интенсивности и длительности действия препаратов, подвергающихся печеночному метаболизму, — глюкокортикостероидов, сердечных гликозидов, метронидазола, хинидина.

Нитразепам (радедорм, эуноктин) - снотворное средство из группы бензодиазепинов.

Фармакодинамика. Оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие.

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Под влиянием препарата увеличиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение физиологические. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 6-8 ч.

Взаимодействие с другими ЛС. Взаимное усиление действия с психотропными средствами, препаратами лития, анальгетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами.

Зопиклон (имован) — снотворное средство.

Фармакодинамика. Оказывает седативное, снотворное действие, которое обусловлено взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами. Быстро вызывает сон, не уменьшая фазы быстрого сна в его структуре. Не вызывает постсомнических нарушений: ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня нет.

НЛР. Металлический привкус во рту, тошнота, рвота, психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение), аллергические реакции (крапивница, сыпь), сонливость, головокружение, нарушение координации.

Взаимодействие с другими ЛС. Снижает концентрацию тримипрамина в плазме и снижает его эффект, потенцирует действие этанола. Усиливает вли­яние препаратов, угнетающих ЦНС.

Клиническая фармакология антидепрессантов

Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и/или серотонина. К антидепрессантам первого поколения относятся трициклические антидепрессанты (типичный представитель — амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и/или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие вегетативные процессы. Последнее свойство три циклических антидепрессантов связано с блокадой м-холинорецепторов (атропиноподобные НЛР) и а-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия).

Антидепрессанты второго поколения — избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин) во многом лишены НЛР, связанных с блокадой периферических холино- и адренорецепторов.

Наряду с этим выделяют ингибиторы МАО, которые сравнительно редко используются в клинической практике из-за высокого риска НЛР (ортостатическая гипотензия, атропиноподобные эффекты, поражение печени).

Трициклические антидепрессанты

НЛР. Нарушения сердечного ритма и проводимости, судорожные припадки, нарушение функции печени и почек, избыточное седативное действие. М-холиноблокирующее действие этих препаратов обусловливает сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, задержку мочеиспускания, потливость.

При внезапном прекращении длительного лечения возможно развитие синдрома отмены.

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть).

Амитриптилин

Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различными путями 30—60%, его метаболита нортриптилина 46—70%. Связь с белками плазмы 96%. Максимальная концентрация 0,04—0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2,0—7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтические концентрации в крови для амитриптилина 50—250 нг/мл, для нортриптилина 50—150 нг/мл. Легко проходит (в том числе нортриптилин) через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования, N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. T_1/2 амитриптилина 10—26 ч, нортриптилина 18—44 ч.

Тианептин (коаксил)

Тианептин — атипичный трициклический антидепрессант.

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы около 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический.

Метаболизируется в печени путем β-окисления и N-деметилирования.

Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т_1/2 2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т_1/2 увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

НЛР. Избыточная седация и м-холиноблокирующее действие у ингибиторов обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у трициклических антидепрессантов. Препараты этой группы часто вызывают тошноту, рвоту, диспепсию (дозозависимые НЛР).

Могут вызывать головокружение, головную боль, сонливость или бессонницу. При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможно прогрессирующее похудание).

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО.

Препараты, угнетающие ЦНС, повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС.

Флуоксетин (прозах)

Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 40 мг 6—8 ч, значение максимальной концентрации 15—55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не влияет на биодоступность.

Связь с белками плазмы 94,5% (включая альбумин и α₁-гликопротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Обе энантиомерные формы эквиэффективны, но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. В печени энантиомеры метаболизируются до активного метаболита — норфлуоксетина. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и калом (15%), преимущественно в виде глюкуронидов. Т_1/2 флуоксетина 1—4 сут при однократном приеме и 4—6 сут после достижения равновесной концентрации.

Т_1/2 норфлуоксетина 4—16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию активных форм, медленное достижение их равновесного уровняв плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных циррозом печени Т_1/2 увеличивается в 3—4 раза.

При одновременном применении с препаратами с высоким связыванием с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможны повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) фракций этих препаратов и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.

Пароксетин (паксил)

Абсорбция высокая. Время достижения равновесной концентрации при приеме внутрь 30 мг 7—14 дней, время достижения максимальной концентрации 5,2 ч, значение максимальной концентрации 61,7 нг/мл. Т_1/2 21 ч. Связь с белками плазмы 95%.

При увеличении дозы и/или продолжительности лечения появляется нелинейная зависимость фармакокинетических параметров от дозы.

Метаболизм происходит в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится из организма почками 64% (2% в неизмененном виде) и через кишечник 36% (1% в неизмененном виде).

Ингибиторы моноаминооксидазы

Применение ингибиторов МАО в настоящее время ограничено из-за высокой частоты НЛР и нежелательных взаимодействий с другими ЛС.

Моклобемид (аурорикс) - антидепрессант, избирательный (МАО-А) и обратимый ингибитор МАО.

Фармакодинамика. Моклобемид избирательно и обратимо ингибирует МАО-А, тормозит метаболизм серотонина (преимущественно), норадреналина и дофамина, повышает их содержание в ЦНС.

Оказывая антидепрессивное действие, повышает настроение и способность к концентрации внимания, устраняет усталость, дисфорию, нервное истощение, психомоторную заторможенность, улучшает сон.

Оптимальный антидепрессивный эффект развивается при угнетении МАО на 60—80%. Действие проявляется к концу 1-й недели лечения. Не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции.

Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и полная. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после однократного приема. Равновесная концентрация создается к концу 1-й недели лечения. Биодоступность (в зависимости от величины принимаемой дозы) 40—80%. Объем распределения 1,2 л/кг. Связь с белками плазмы (альбуминами) 80%. Легко проходит через тканевые барьеры, кажущийся объем распределения около 1,2 л/кг, I

Метаболизируется в печени в ходе окислительных реакций изоферментами CYP2C9 и CYP2D6. В виде метаболитов (в неизмененном виде 1%) быстро выводится из организма почками, общий клиренс 20—50 л/ч. Т_1/2 1—4 ч.

НЛР. Головокружение, головная боль, тревожность, возбуждение, ажитация, бессонница, страх, нечеткость зрительного восприятия, парестезии.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает и удлиняет действие симпатомиметиков, опиатов и ибупрофена. Усиливает сосудосуживающий эффект тирамина, содержащегося в пищевых продуктах, что требует его исключения из рациона. Циметидин и другие ингибиторы микросомального окисления замедляют метаболизм. Не меняет фармакодинамику и фармакокинетику непрямых антикоагулянтов, дигоксина и этанола. Декстрометорфан повышает риск развития тяжелых побочных реакций ЦНС.