
- •1. Предмет и содержание клинической фармакологии. Клинические аспекты фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов.
- •2. Фармакотерапия: цели, виды этапы ее проведения Общие принципы оценки эффективности и безопасности применения лекарственных средств.
- •3. Клинические и параклинические методы обследования больных. Общие представления и симптомах и синдромах. Принципы установления диагноза в клинике внутренних болезней.
- •4. Нежелательные лекарственные реакции препаратов.
- •6. Возрастные аспекты клинической фармакологии и ее особенности у беременных и лактирующих женщин.
- •Лс, оказывающие тератогенное действие ( категория d).
- •Нлр у ребенка при приеме лс кормящей матерью
- •Лекарственная терапия у лактирующих женщин
- •Особенности фармакотерапии у лиц пожилого возраста
- •Антимикробные препараты.
- •Оценка безопасности антимикробных лс
- •Наиболее распространенные вирусные инфекции
- •Психотропные лекарственные средства.
- •Препараты с преимущественным седативным действием
- •Лекарственные средства, влияющие на гемостаз и гемопоэз.
- •Стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.
- •Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную проходимость.
- •Лекарственные средства, влияющие на органы пищеварительной системы.
- •Лекарственные средства, влияющие на сосудистый тонус.
- •Лекарственные средства, влияющие на основные функции миокарда.
- •Диуретики.
- •Лекарственные средства, применяемые при нарушении вводно-электролитного баланса организма.
- •Лекарственные средства, применяемые и эндокринологии.
- •Лекарственные средства, применяемые при аллергических, кожных и венерических заболеваниях.
- •Наркотические анальгетики и средства для наркоза.
- •II Патогенетическая и симптоматическая терапии
- •Хлорпромазин
- •Амитриптилин.
- •Гидрокортизон (Hydrocortisone)
- •Дексаметазон (Dexamethasone)
- •Ипратропия бромид (Ipratropium bromide)
- •Эфедрин (Ephedrine)
- •Сальбутамол (Salbutamol)
- •Фенотерол (Fenoterol)
- •Формотерол (Formoterol)
- •Салметерол (Salmeterol)
- •Амброксол (Ambroxol)
- •Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
- •Бромгексин (Bromhexine)
- •Недокромил (Nedocromil)
- •Диклофенак (Diclofenac)
- •Индометацин (Indometacin)
- •Гидрокортизон (Hydrocortisone)
- •Дексаметазон (Dexamethasone)
- •Фенобарбитал (Phenobarbital)
- •Имипрамин (Imipramine)
- •Мелоксикам (Meloxicam)
- •Парацетамол (Paracetamol)
- •Флуоксетин (Fluoxetine)
- •Зопиклон (Zopiclone)
- •Ибупрофен (Ibuprofen)
- •Диазепам (Diazepam)
- •Галоперидол (Haloperidol)
- •Верапамил (verapamil)
- •Каптоприл (Captopril)
- •Лизиноприл (Lisinopril)
- •Метопролол (Metoprolol)
- •Нифедипин (Nifedipine)
- •Пиндолол (Pindolol)
- •Пропранолол (Propranolol)
- •Эналаприл (Enalapril)
- •Клинически значимые взаимодействия.
- •Клиническая фармакология антацидных и антисекреторных лс. Антациды.
- •Клиническая фармакология блокаторов м1-холинергических рецепторов
- •Пирензепин
- •Клиническая фармакология блокаторов н2-гистаминовых рецепторов
- •Циметидин
- •Ранитидин
- •Фамотидин
- •Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы
- •Омепразол
- •Клиническая фармакология гастропротективных лс
- •Препараты коллоидного висмута
- •Мизопростол – синтетический аналог простагландина е1.
- •Клиническая фармакология желчегонных средств
- •Основные принципы фармакотерапии пищеварительными ферментами. Панкреатин
- •Болезни кишечника Функциональное заболевание кишечника
- •Клиническая форма слабительных средств. Касторовое масло.
- •Солевые слабительные
- •Клиническая фармакология лс для лечения диареи. Смекта.
- •Лоперамид (имодиум)
- •Клиническая фармакология прокинетиков. Домперидон (мотилиум)
- •Метоклопрамид
Оценка безопасности антимикробных лс
Группа ЛС |
Параметры фармакокинетики/ фармакодинамики, определяющие клиническую эффективность антибактериальных препаратов |
Критерии эффективности антибактериальных препаратов |
β-Лактамы |
Т > МИК |
Величина Т > МИК больше или равна 40-50% интервала между дозами |
Макролиды |
Т > МИК |
Величина Т > МИК больше или равна 40-50% интервала между дозами |
Азитромицин |
AUC/МИК за 24 ч |
Величина AUC/МИК за 24 ч больше или равна 25-30 |
Фторхинолоны |
AUC/МИК за 24 ч |
Величина AUC/МИК за 24 ч больше или равна 25-30 для S. pneumoniae и больше или равна 100 для грамотрицательных микроорганизмов |
Клиндамицин |
Т > МИК |
- |
Аминогликозиды |
AUC/МИК |
- |
Тетрациклин |
AUC/МИК |
- |
Стрептограмины |
AUC/МИК |
- |
Клиническая фармакология пенициллинов
Класс β-лактамов включает пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Все эти препараты объединяет молекула β-лактамного кольца в их структуре, что в свою очередь обусловливает одинаковый механизм действия, сходные механизмы резистентности, а также ряд общих свойств (бактерицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкая токсичность, возможность перекрестной аллергии у пациентов и т.д.).
Высокая клиническая эффективность и низкая токсичность сделали β-лактамы основой современной антимикробной терапии, предоставив им основное место в лечении различных бактериальных инфекций.
Комбинированные противотуберкулезные препараты
В связи с рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии, были предложены комбинации препаратов первого ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида. Эти препараты оптимальны для амбулаторного лечения и для пациентов с низкой комплаентностью.
Целесообразность сочетания рифампицина, изониазида и пиразинамида объясняется обеспечением бактерицидного и стерилизующего эффектов в зоне туберкулезного воспаления в начальной фазе краткосрочной химиотерапии.
Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, пожилым людям. В процессе лечения необходим контроль за функцией печени и зрением, уровнем мочевой кислоты в плазме крови.
Наиболее распространенные вирусные инфекции
Вирусы — мельчайшие внутриклеточные паразиты.
Вирусы, поражающие людей, распространяются больным при выделении через дыхательные пути (грипп) или с фекалиями (гепатит А). Ряд тяжелых вирусных инфекций (гепатит В и С, ВИЧ-инфекция) распространяются половым путем и с кровью. Многие вирусные инфекции имеют длительный инкубационный период.
Диагностика вирусных инфекций осуществляется:
путем выявления нуклеиновой кислоты вируса методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР);
серологическими методами, основанными на выявлении антител к вирусам; обладают меньшей чувствительностью, чем ПЦР.
Острая вирусная инфекция верхних дыхательных путей (простуда) не сопровождается повышением температуры, воспалительный процесс развивается в каком-либо участке верхних дыхательных путей (нос, околоносовые пазухи, глотка, гортань, трахея и бронхи).
Этиология. Пикорнавирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы парагриппа, аденовирусы.
Механизм передачи инфекции. Воздушно-капельный.
Инкубационный период. 1—3 сут.
Симптомы. Неприятные ощущения в носу и горле, чиханье, насморк, недомогание. Возможны кашель, обильные выделения из носа, отделение мокроты. Диагноз ставят на основании клинических особенностей заболевания.
Течение. Симптомы заболевания проходят самостоятельно через 4—10 сут. У ряда больных могут возникнуть осложнения (бронхит, воспаление придаточных пазух носа), связанные с присоединением бактериальной инфекции.
Лечение. Антибиотики и противовирусные средства при простуде не применяют. Показана симптоматическая терапия — НПВС, за исключением аспирина, который может усиливать выделение вируса и вызывать геморрагические осложнения у детей (синдром Рейе). По показаниям применяют ЛС, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые препараты. Больным с аллергическими заболеваниями назначают антигистаминные препараты. Популярным средством лечения стала аскорбиновая кислота, хотя ее эффективность не подтверждена в ходе клинических исследований.
Грипп — острое вирусное заболевание дыхательных путей с высокой температурой, головной болью, недомоганием и развитием воспалительного процесса в верхних дыхательных путях. В тяжелых случаях возможны осложнения (пневмония, геморрагический бронхит) и смерть. Особенно тяжело протекает грипп у пожилых и ослабленных хроническими заболеваниями лиц, а также у беременных.
Этиология. Заболевание вызывают вирусы гриппа А (клинически выраженный грипп в виде эпидемий), вирусы гриппа В (также вызывает тяжелые формы заболевания) и С. У детей сходную клиническую картину вызывают парамиксо-, риновирусы и вирусы ECHO.
Механизм передачи инфекции. Воздушно-капельный.
Инкубационный период. 48 ч.
Симптомы. Озноб, повышение температуры до 39,0—39,5 °С, резкая слабость, боли в спине и ногах. Головная боль, неприятные ощущения в горле, чиханье, насморк, кашель. Слезоточивость, воспаление конъюнктивы. Существуют методы серологической диагностики, но обычно диагноз ставят на основании клинической картины заболевания.
Течение. Симптомы гриппа проходят самостоятельно через 2—3 (до 5) сут. Сохранение лихорадки и других симптомов более 5 дней свидетельствует о развитии осложнений (бронхит, пневмония) и требует дополнительного обследования. Основной причиной смерти больных становится молниеносное (за 48 ч) развитие тяжелой вирусной пневмонии с геморрагическими осложнениями и прогрессирующей сердечной недостаточностью.
Лечение. Раннее назначение противовирусных ЛС благоприятно влияет на лихорадку и поражение дыхательных путей. В большинстве случаев показано симптоматическое лечение — постельный режим и покой (до 1—2 сут после нормализации температуры), жаропонижающие ЛС (предпочтение отдают ацетаминофену), препараты, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые препараты. Аспирин больным гриппом противопоказан (синдром Рейе).
Парагрипп — респираторные заболевания, вызываемые несколькими близкородственными вирусами.
Этиология. Заболевание вызывают РНК-содержащие парамиксовирусы 4 различных серологических типов.
Клиническая картина зависит от серотипа возбудителя.
Заболевание сопровождается умеренным повышением температуры (у детей бывает высокая лихорадка), насморком, сухим кашлем, осиплостью голоса. Может осложняться развитием бронхита и пневмонии. Вирусы парагриппа - основная причина крупа у детей. После перенесенного заболевания формируется частичный иммунитет к вирусу данного серотипа, что снижает тяжесть последующих инфекций.
Лечение не отличается от лечения гриппозной инфекции.
Простой герпес (Herpes simplex) — рецидивирующая инфекция с появлением на коже или на поверхности слизистых оболочек единичных или множественных скоплений мелких пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью и располагающихся на слегка приподнятом, воспаленном основании.
Этиология. Известно 2 типа возбудителей герпеса: Herpes simplex-1 (обычно вызывает поражение губ), и Herpes simplex-2 (вызывает поражение кожи и гемального окисления). Гепатопротекторы при хронических вирусных гепатитах неэффективны.
ВИЧ-инфекция вызывается вирусом иммунодефицита человека и проявляется разнообразными клиническими состояниями от бессимптомного носительства до тяжелого и смертельного заболевания — синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). СПИД развивается у больных с ВИЧ-инфекцией и проявляется оппортунистическими инфекциями, злокачественными новообразованиями и неврологическими нарушениями.
Этиология. ВИЧ-инфекцию вызывает ретровирус, получивший название «вирус иммунодефицита человека» (ВИЧ). ВИЧ инфицирует субпопуляцию CD4 Т-лимфоцитов (Т-хелперы) и некоторые другие клетки легких, головного мозга, кожи и лимфатических узлов, вызывая их гибель.
Механизм передачи инфекции. Инфекция передается через жидкости организма, включающие в свой состав плазму или инфицированные клетки: кровь, семенную жидкость, секрет влагалища, слюну. Инфекция может передаваться от матери ребенку непосредственно через плаценту, в родах или через грудное молоко.
Симптомы. ВИЧ-инфекция имеет длительный (до нескольких лет) бессимптомный период, в течение которого ВИЧ практически не размножается. Развернутая клиника СПИДа сопровождается оппортунистическими инфекциями (пнемоцистная пневмония, туберкулезный и пневмококковый менингит), опухолями (саркома Капоши, лимфома головного мозга), неврологическими симптомами (периферические нейропатии, менингит, судрожные припадки, прогрессирующее слабоумие).
Для диагностики заболевания используют серологические тесты - определение антител к белкам ВИЧ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-тест). При положительных результатах ELISA-теста для подтверждения диагноза выполняется более специфичный тест — вестерн-блоттинг. Показателем тяжести заболевания, позволяющим судить о прогнозе и риске осложнений, является число циркулирующих CD4 Т-лимфоцитов (эти клетки являются основной мишенью вируса и погибают при его массовом размножении в организме).
Лечение. ВИЧ быстро вырабатывает устойчивость к действию всех существующих в настоящее время противовирусных ЛС, поэтому противовирусная терапия способна лишь замедлить прогрессирование заболевания.
Клиническая фармакология противовирусных ЛС
В настоящее время существует ограниченное число противовирусных препаратов с клинически доказанной эффективностью. Все средства можно разделить на:
противогерпетические;
противоцитомегаловирусные;
противогриппозные;
обладающие расширенным спектром активности.
Следует помнить, что вирусы, как и бактерии, способны изменять свои биохимические процессы, в результате чего появляются резистентные штаммы.
Противогерпетические препараты
В данную группу входят ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир.
Ацикловир является аналогом 2-деоксигуаназина. В исходном состоянии неактивен. Первый этап активации с образованием ацикловира монофосфата происходит путем фосфорилирования при участии фермента тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса (Herpes simplex) или вирусом varicella-zoster. Дальнейшее фосфорилирование ацикловира монофосфата приводит к образованию ацикловира трифосфата, который, являясь ингибитором ДНК-полимеразы герпетических вирусов, угнетает их репликацию. Избирательность действия в отношении вирусов определяется тем, что в здоровых клетках концентрации ацикловира трифосфата в 40—100 раз ниже, чем в клетках, пораженных вирусами.
Спектр активности. Наиболее чувствительны вирусы простого герпеса типов I и II. Менее чувствителен вирус varicella-zoster. Малочувствителен цитомегаловирус.
Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь низкая - 10-20%.
НЛР. Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НЛР развиваются редко. В результате кристаллизации препарата в почечных канальцах, чаще после внутривенного введения, возможно развитие обратимой нефропатии. Для ее профилактики необходимы достаточная гидратация (из расчета 1 л жидкости на 1 г ацикловира), медленное введение ацикловира -со скоростью не более 6 мг/(мл·ч), уменьшение дозы у пациентов с почечной недостаточностью (в соответствии со снижением клиренса креатинина).
Интерфероны
Интерфероны — биологически активные белки, синтезируемые клеткой с целью защиты. Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь к вирусам.
Интерферон вызывает невосприимчивость к широкому спектру вирусных инфекций во всех клетках, имеющих рецепторы к нему. Интерферон составляет первую «линию обороны» против вируса, действующую еще до того, как иммунные механизмы оказываются полностью включенными.
Противовирусная активность интерферона реализуется путем нарушения проникновения вирусной частицы в клетку.
По структуре и биологическим свойствам Интерфероны подразделяются на 3 вида: α, β, γ.
Фармакокинетика. Интерферон а разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому применяется только парентерально. Концентрации в секретах дыхательных путей, тканях глаза низкие. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро инактивируется в почках, в моче не определяется. Т1/2 2—3 ч (у пегилированных интерферонов более продолжительный).
НЛР. Ранние НЛР (на 1-й неделе лечения) — гриппоподобный синдром с лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок обычно не требуют отмены препарата.
Поздние (на 2—6-й неделе терапии) нередко становятся причиной отмены интерферона. Это анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, заторможенность, депрессия, аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, аутоиммунный тиреоидит, гиперлипидемия, алопеция.
Взаимодействие с другими ЛС. Интерферон α ингибирует цитохром Р450 в печени, поэтому может подавлять метаболизм многих препаратов (теофиллин и др.), повышая их концентрацию в крови.
При сочетании интерферона α с наркотическими, снотворными и седативными препаратами возрастает риск НЛР со стороны ЦНС.
Показания. Хронический гепатит В, острый и хронический гепатит С. При хроническом гепатите С интерферон а применяют в сочетании с рибавирином, а в случае невозможности использования рибавирина назначают пегинтерферон α.
Кандидоз
Кандидозы обычно поражают слизистые оболочки (полость рта, пищевода, влагалища) и кожу. В редких случаях, как правило, на фоне иммунодефицита или при лечении иммуносупрессивными препаратами, инфекция может перейти в системную форму с поражением внутренних органов и тяжелым, угрожающим жизни течением. Самой тяжелой формой этого заболевания является кандидозный сепсис.
Этиология. Возбудители кандидозов — сапрофитные дрожжевые грибы Candida albicans, которые становятся патогенными при снижении иммунитета.
Симптомокомплекс. Возникновению кандидоза часто предшествуют длительный прием антибактериальных ЛС, заболевания с нарушением иммунитета (сахарный диабет, диффузные заболевания соединительной ткани, опухоли, цирроз печени) или прием иммуносупрессивных препаратов (глюкокортикостероиды, цитостатики). Симптомы кандидоза варьируют в зависимости от локализации инфекции. Местные поражения имеют вид мелких, четко очерченных эритематозных пятен. Нередко в пораженной области возникает зуд.
Кандидозный вульвовагинит вызывает белые или желтоватые выделения из влагалища, воспаление стенок влагалища и наружных половых органов, зуд и жжение.
Кандидозный стоматит проявляется белыми пятнами на поверхности воспаленного языка и внутренней поверхности щек.
Системное распространение инфекции может сопровождаться поражением легких (пневмония), почек, клапанов сердца (кандидозный эндокардит), мозговых оболочек (кандидозный менингит) и часто приводит к смерти.
Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения кандидоза. При хроническом поражении кожных покровов показано длительное (3 мес) лечение кетоконазолом (внутрь).
Для лечения кандидоза полости рта и глотки применяют флуконазол (внутрь в течение 1—2 нед) или таблетки нистатина (больной должен рассасывать их, чтобы препарат действовал местно; лечение продолжается до 2 нед).
Дерматофитии
Дерматофитии - грибковые инфекции, вызываемые дерматофитами - грибами, которые размножаются только в поверхностных слоях кожи и ее придатков (роговой слой, ногти, волосы).
Этиология. Возбудителями дерматофитий чаще всего являются грибы семейств Trichophyton (трихофития и руброфития), Epidermophyton (микоз стоп) и Microsporum (микроспория). Основным возбудителем в настоящее время стал Trichophyton rubrum, который выделяется в 60—90% случаев.
Симптомокомплекс. Дерматофития, вызванная грибами семейства Trichophyton (трихофития), вызывает папулезные кольцевидные высыпания от розового до красноватого цвета. По мере увеличения таких высыпаний кожа в середине постепенно очищается.
Эпидермофития стоп также бывает вызвана грибами семейства Trichophyton. В межпальцевых складках отмечается мацерация эпителия, а по краям высыпаний происходит шелушение. Инфицированные ногти утолщаются и деформируются. Болезнь может сопровождаться зудом, болью, появлением воспаления и трещин на коже. На фоне эпидермофитии часто развивается вторичная инфекция.
Онихомикоз (возбудитель — грибы семейства Trichophyton) заключается в поражении ногтей на пальцах ног и (реже) рук.
Дерматомикоз волосистой части головы (возбудители — грибы семейств Trichophyton и Microsporum) — высокозаразное заболевание, поражает главным образом детей. Высыпания с нечеткими границами, на их поверхности видны характерные темные точки на местах обломанных волос.
Паховой эпидермофитией страдают главным образом мужчины, кольцевидное поражение паховых складок переходит на прилегающую часть бедра.
Диагностика опирается на данные осмотра, микроскопического исследования. В отличие от разноцветного лишая пораженные участки кожи не флюоресцируют в ультрафиолетовых лучах.
Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения дерматофитии. Оптимальным методом лечения является местное применение противогрибковых ЛС в виде кремов, мазей или спрея.
Разноцветный (отрубевидный) лишай
Разноцветный лишай вызывается дрожжеподобными грибами и сопровождается появлением на коже множественных пятен, цвет которых варьирует от белого до бурого.
Этиология. Дрожжеподобные грибы Pityrosporum obiculare.
Симптомомкомплекс. Заболевают, как правило, лица молодого возраста. Высыпания чаще возникают на груди, шее и животе в виде желтовато-коричневых или белых слабо шелушащихся пятен. Летом пораженные участки не загорают и поэтому лучше заметны. Зуд бывает редко и возникает только в жаркие дни.
Методы обследования и диагностика. Диагностика опирается на данные осмотра и обнаружение нитей мицелия в соскобах кожи. В ультрафиолетовых лучах появляется золотистая флюоресценция.
Клинико-фармакологические подходы к выбору ЛС для лечения разноцветного лишая. Применяют имидазолы — сульфид селена (местно) и кетоконазол (внутрь). При любом лечении практически всегда бывают рецидивы, так как возбудитель присутствует на нормальной коже.